慢性血栓栓塞性肺動脈高壓外科治療的現狀與進展*

張曉春管麗華潘文志張蕾常曉鑫龍喻良周達新*

（1. 上海市心血管疾病研究所 上海 200032；2. 復旦大學附屬上海中山醫院心內科 上海 200032）

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓外科治療的現狀與進展*

張曉春1,2**管麗華1,2潘文志1,2張蕾1,2常曉鑫1,2龍喻良1,2周達新1,2***

（1. 上海市心血管疾病研究所 上海 200032；2. 復旦大學附屬上海中山醫院心內科 上海 200032）

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓是肺血管腔內血栓機化、纖維化增生和血管重構所引起的一種預后較差的疾病，可最終導致肺血管阻力進行性升高和右心功能衰竭。肺動脈內膜剝脫術已成為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的有效治療方法之一。本文就慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的外科治療現狀作一概要介紹。

慢性肺動脈栓塞 肺動脈高壓 肺動脈內膜剝脫術

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH） 是 急性肺栓塞或肺動脈原位血栓形成的長期后果，系因種種原因導致血栓未溶解而持續存在、然后經由機化和纖維化所引起。CTEPH的發生率雖較低，但預后很差，持續升高的肺血管阻力最終會使患者發展至右心功能衰竭而死亡[1-2]。目前，肺動脈內膜剝脫術（pulmonary thromboembolic endarterectomy, PTE）是CTEPH的首選治療方案。該手術治療的效果明顯，術后早期即可明顯降低患者的肺動脈壓和肺血管阻力，改善患者的血流動力學和生活質量。對將施行PTE的CTEPH患者，術前評估其是否已存在嚴重的繼發性肺小血管病變至關重要。如果患者已經存在嚴重的繼發性肺小血管病變，則不建議對其施行PTE。PTE的術中關鍵則是確立正確的內膜剝離層面以及完整地剝離血栓和機化內膜。

1 自然病史

CTEPH與急性肺血栓栓塞密切相關。臨床觀察發現，1次急性肺栓塞事件就可導致CTEPH。在美國存活的急性肺動脈血栓栓塞患者中，CTEPH的發生率為0.1% ~ 0.5%。目前，對存活的急性肺動脈血栓栓塞患者后期的解剖和血流動力學特征了解不多，但臨床隨訪顯示，相當一部分患者的血栓栓子持續存在，這可能與以下因素有關。

1）靜脈血栓栓塞、尤其是原發性血栓形成并非自限性疾病。近年來發現一些因素可以導致有遺傳或獲得性血栓形成傾向，包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A突變、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體和高同型半胱氨酸血癥等，一個或多個危險因素的存在可導致終生有反復血栓形成傾向。由于靜脈血栓形成和急性肺動脈血栓栓塞的臨床表現可不易被覺察或與其他一些疾病混淆，故有相當一部分患者未被診出和治療。

2）肺動脈經歷1次急性血栓栓塞事件后的解剖學恢復程度可能比預想的低。Wartski等[3]對157例經過抗凝治療的急性肺栓塞患者隨訪3個月后發現，104例（66%）患者仍有肺灌注缺損，而肺灌注掃描顯示其是否完全恢復正常與患者的年齡、急性肺栓塞時的肺灌注缺損面積并無相關性，但與患者是否合并其他心肺疾病相關。目前認為，肺灌注掃描不能充分顯示慢性血栓栓塞性疾病的血管堵塞程度。肺灌注掃描顯示正常的區域仍可能存在血管再通后的狹窄，這些機化血栓可導致肺血流動力學異常。

3）1次急性肺栓塞事件后血栓部分溶解并伴有輕度肺動脈高壓的患者比例可能比預想的多。Ribeiro等[4]對73例肺栓塞患者進行為期1年的超聲心動圖和5年臨床隨訪后發現，若患者在被診斷為急性肺栓塞時的肺動脈收縮壓＞50 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），則其發展至持續性肺動脈高壓的危險性將提高3倍。

2 發病機制

CTEPH的發病機制非常復雜，最主要的原因是機化血栓堵塞肺動脈主干或較大分支，使肺血管灌注容積減少、肺血管阻力增加，最終導致肺動脈壓升高。此外，由于部分肺動脈被堵塞，無血栓堵塞的正常肺動脈血管床會接受相對更多的血液灌注，造成類似艾森曼格綜合征樣的病理性分流現象，而動力性負荷過重產生的血流剪切力會損傷血管內皮，由此逐漸引起無血栓堵塞部位的小肺動脈重構，導致肺血管阻力進一步增加，加重右心房后負荷，最終不可避免地發生右心功能不全。過去曾認為堵塞肺動脈的血栓主要來源于下肢深靜脈或下腔靜脈，但近年多項回顧性研究發現，僅約1/3的CTEPH患者有明確的下肢深靜脈血栓或急性肺栓塞病史[5]，即約2/3 CTEPH患者的肺動脈血栓可能來源于原位血栓形成[6]。

臨床上常發現一些患者存在與其肺動脈血栓堵塞程度不匹配的重度肺動脈高壓，而另一些患者則雖肺動脈血栓堵塞程度非常嚴重，但其肺動脈壓和肺血管阻力卻未明顯升高，說明肺小動脈病變也是慢性肺動脈血栓栓塞患者伴發肺動脈高壓的重要原因之一[7]。另外，僅小部分CTEPH患者存在遺傳性易栓癥或纖溶活性降低[8]。在正常生理狀態下，肺動脈的纖溶活性明顯高于主動脈，因此存在于肺動脈中的大塊新鮮血栓往往會在數天后溶解，但在CTEPH患者中卻沒有觀察到肺血管內皮細胞介導的纖溶活性明顯降低[9]。

3 治療

CTEPH患者如果不經任何治療，其中位生存期約為2.8年，自然預后和原發性肺動脈高壓一樣差[10]。肺動脈造影檢查是診斷CTEPH的經典方法，可以了解患者病變的位置和程度。目前，CTEPH的首選治療方法是施行PTE。PTE是一種真正的內膜剝脫術，能移除肺動脈中的血栓及機化內膜而恢復血液灌注，使通氣-血流比恢復平衡、右心房后負荷減輕，避免發生繼發性的血管疾病。

3.1 手術指征

一旦確診患者罹患CTEPH，就應該考慮是否施行PTE。2004年美國胸內科醫師協會推薦的施行PTE的臨床指征為：①紐約心功能分級Ⅲ ~ Ⅳ級；②術前肺血管阻力＞300 dyne·s/cm5；③血栓位于手術可及的肺動脈主干、葉動脈或段動脈中；④沒有嚴重的伴隨疾病[11]。Piovella等[12]認為，嚴重左心功能衰竭是PTE的禁忌證，而病態肥胖、年老、嚴重右心功能衰竭以及其他重要伴隨疾病雖會提高PTE圍手術期的死亡率，但不是其絕對禁忌證。另有研究表明，一些疾病或因素（如脾切除術后、腦室-心房分流術、永久性中心靜脈導線放置、腸炎性疾病和骨髓炎等）的存在可提高PTE的手術風險和惡化其遠期效果，但它們導致患者死亡率提高的機制尚不明確，推測可能與發生了更嚴重的繼發性肺血管疾病有關[13]。

3.2 術前評估

除掌握手術指征及有無禁忌證外，在施行PTE前還需要對患者的肺血管阻力作進一步分析。Jamieson等[10]報告，CTEPH患者如術前肺血管阻力≥1 000 dynes/(s·cm5)，施行PTE的死亡率為10.1%；如術前肺血管阻力＜1 000dynes/(s·cm5)，則施行PTE的死亡率為1.3%。Dartevelle 等[14]的研究表明，CTEPH患者的術前肺血管阻力與PTE的圍手術期死亡率間存在線性關系，并指出只有在預測患者的術后肺血管阻力將降低＞50%時才應選擇手術治療。不過，美國加利福尼亞大學圣地亞哥中心近來認為，不存在拒絕CTEPH患者PTE的肺血管阻力上限值問題，只要其肺動脈高壓來源于血栓栓塞即可施行PTE[15]。因此，PTE術前評估患者的肺血管阻力來源至關重要。CTEPH患者的肺血管阻力主要由慢性血管血栓栓塞（包括周圍性或中心性）、繼發性肺小血管病和右心功能決定[16]，其中周圍性慢性血管血栓栓塞和繼發性肺小血管病是患者PTE術后預后差的關鍵因素。目前，應用高分辨率的增強CT檢查可以了解肺周圍血管中是否有血栓栓塞，但尚無判斷繼發性肺小血管病嚴重程度的精確方法。

3.3 手術方法

經過2 000多例PTE的經驗積累，2006年美國加利福尼亞大學圣地亞哥中心報告了經典的PTE操作程序，指導原則是：雙側肺動脈都須探查；胸骨正中切口，進行體外循環、停循環；準確辨認應剝離層面并予以充分剝離[17]。

PTE在深低溫間斷停循環下施行。對患者經胸骨正中切口開胸、懸吊心包、進行體外循環插管、降溫，當上腔靜脈充分游離、體溫降至20 ℃時，阻斷主動脈，開始心肌保護。暴露肺動脈，在主動脈和上腔靜脈間的右肺動脈上作切口，切口位于右肺動脈中央并應將切口延至右肺下葉動脈水平。此時，術者見到的病變可分為4型：I型表現為大的血管內血凝塊，很容易在動脈切口范圍內看見，施行PTE前必須先將這些血凝塊移除；Ⅱ型最多見，看不見大的血管內血栓，僅僅可以看見血管內膜增厚，內膜剝離范圍將涉及到肺動脈主干、葉動脈和段動脈；Ⅲ型最具手術挑戰性，病變位于遠端，在段動脈和亞段動脈水平，起初看不見有血管血栓，且因病變處的血管壁薄，確定剝離層面及進行剝離時都必須非常小心；Ⅳ型很少見，看不見血栓栓塞性病變，存在肺小血管病，不應施行PTE[18]。在手術過程中尋找剝離層面時，如果手術視野布滿經支氣管動脈或其他側支循環的回血而影響手術操作，則可開始停循環，但每次停循環的時間不應超過20 min。正確的應剝離層面的特點是層面呈珍珠白且感柔滑，若略帶紫或桃色則提示層面過深，需立即調整。應剝離層面確定后即可開始進行剝離，范圍應順延至每個亞段分支且每個亞段分支都以尾巴形式自然脫離，完成后恢復循環，縫合右肺動脈切口并開始復溫。對患者左肺的PTE方法同上述右肺手術一樣。

3.4 術后并發癥及處理

因患者PTE后肺血流重新分布和右心房后負荷相應降低，故應特別注意其出現以下情況：①肺動脈盜血現象。由于手術區域血管調節和肺血管阻力改善，血流會由術前灌注好的區域重新分布于施行了PTE后的肺動脈，導致氣體交換障礙。但長期隨訪發現，此現象大多可逐漸恢復正常。②再灌注肺水腫。這是患者PTE后的主要死亡原因之一，多發生于術后24 h內，但72 h后也可發生，只累及切除了血栓的肺動脈所供血的肺組織，輕者僅有低氧血癥，重者可出現肺泡出血。處理方法首選為機械通氣，常規模式無效時可改用反比例通氣或增加呼氣末正壓。給予吸入一氧化氮有助于改善氣體交換。也可試用選擇素介導的中性粒細胞黏附抑制劑。其他處理措施包括小潮氣量機械通氣以及避免使用會影響肌收縮力的藥物和血管擴張劑等。③術后持續性肺動脈高壓。約10%的患者在PTE后仍存在肺動脈高壓，這也是導致患者PTE后死亡的主要原因之一，治療方法以降低全身氧耗量、增加右心房前負荷為主，不宜使用減輕右心房后負荷的藥物，因為心排出量和肺血管阻力往往是固定的，而使用此類藥物常會降低全身血管阻力，同時使血壓降低和右冠狀動脈血流灌注減少。

4 手術結果

大多數CTEPH患者接受PTE后的早、遠期效果都良好。在術后早期，他們的肺動脈壓和肺血管阻力一般可降至正常水平，同時肺血流量和心輸出量亦能得到改善[19]。心房恢復性重建也在術后早期即出現，初期恢復速度快，隨后恢復速度減慢，進入恢復平臺期，但若術后6個月仍未恢復到正常水平，則需要長時間才可恢復[20]。三尖瓣功能的改善與肺動脈高壓和右心功能是否改善有關，大部分患者在術后早期就有明顯改善[21]。PTE后的遠期效果也令人滿意。Freed等[22]的統計表明，順利出院患者的5年生存率為92.5%，10年生存率為88.3%。Archibald等[23]采用問卷調查方式對PTE后患者進行長期隨訪，結果發現＞90%患者的術后生活質量明顯改善、勞動耐受力提高、能夠進行正常的活動，有43.3%的患者術后重新返回了工作崗位，但小部分患者術后因CTEPH相關疾病而需繼續接受治療。

盡管如此，PTE的死亡率仍較高，文獻報告的數據為4% ~ 24%[24]。必須指出的是，PTE技術的掌握有一個明顯的學習曲線，其開展早期的死亡率較高，隨著經驗積累，手術死亡率逐漸下降。美國加利福尼亞大學圣地亞哥中心對最初200例患者施行PTE的死亡率為17%，而最近的手術死亡率已經＜4%。

5 結語

CTEPH是一種自然預后極差的疾病，一經診出就應予以積極治療，以取得良好的治療效果。CTEPH的主要治療手段是外科治療，但其患者的首診醫生一般是內科醫生，這就要求內科醫生對CTEPH有充分的認識，對勞力性呼吸困難或有右心功能衰竭表現的患者應盡可能明確病因，同時對急性肺栓塞患者做好隨訪。當遇到有肺栓塞病史或難以解釋的肺動脈高壓的患者時，可首先進行肺通氣/灌注掃描；對通氣良好、但灌注缺損或不能確定的患者，可進一步進行經導管肺動脈造影、肺動脈造影CT或MRI檢查來尋找CTEPH的診斷證據。一旦確診患者罹患CTEPH，只要有施行PTE的可能，就應該積極予以手術治療。至于手術的安全性，隨著過去幾十年的發展，目前大多數手術中心施行PTE的死亡率已下降到可以接受的程度。盡管如此，PTE的成功較多地依賴于對患者的選擇以及術者的水平和經驗，特別是術中正確地確立應剝離層面及足夠的剝離范圍。

[1] Mayer E. Surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Swiss Med Wkly, 2006, 136(31-32): 491-497.

[2] Galiè N, Kim NH. Pulmonary microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Proc Am Thorac Soc, 2006, 3(7): 571-576.

[3] Wartski M, Collignon MA. Incomplete recovery of lung perfusion after 3 months in patients with acute pulmonary embolism treated with antithrombotic agents. THESEE Study Group. Tinzaparin ou Heparin Standard: Evaluation dans l’Embolie Pulmonaire Study [J]. J Nucl Med, 2000, 41(6): 1043-1048.

[4] Ribeiro A, Lindmarker P, Johnsson H, et al. Pulmonary embolism: one-year follow-up with echocardiography Doppler and five-year survival analysis [J]. Circulation, 1999, 99(10): 1325-1330.

[5] Auger WR, Kerr KM, Kim NH, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Cardiol Clin, 2004, 22(3): 453-466.

[6] Egermayer P, Peacock AJ. Is pulmonary embolism a common cause of chronic pulmonary hypertension? Limitations of the embolic hypothesis [J]. Eur Respir J, 2000, 15(3): 440-448.

[7] Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Circulation, 2006, 113(16): 2011-2020.

[8] Bonderman D, Turecek PL, Jakowitsch J, et al. High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Thromb Haemost, 2003, 90(3): 372-376.

[9] Lang IM, Marsh JJ, Olman MA, et al. Parallel analysis of tissue-type plasminogen activator and type 1 plasminogen activator inhibitor in plasma and endothelial cells derived from patients with chronic pulmonary thromboemboli [J]. Circulation, 1994, 90(2): 706-712.

[10] Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases [J]. Ann Thorac Surg, 2003, 76(5): 1457-1462.

[11] Doyle RL, McCrory D, Channick RN, et al. Surgical treatments/interventions for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines [J]. Chest, 2004, 126(1 Suppl): 63S-71S.

[12] Piovella F, D’Armini AM, Barone M, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Semin Thromb Hemost, 2006, 32(8): 848-855.

[13] Bonderman D, Skoro-Sajer N, Jakowitsch J, et al. Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Circulation, 2007, 115(16): 2153-2158.

[14] Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Eur Respir J, 2004, 23(4): 637-648.

[15] Thistlethwaite PA, Kaneko K, Madani MM, et al. Technique and outcome of pulmonary endarterectomy surgery [J]. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 14(5): 274-282.

[16] Kim NH. Assessment of operability in chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Proc Am Thorac Soc, 2006, 3(7): 584-588.

[17] Madani MM, Jamieson SW. Technical advances of pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension [J]. Semin Thorac Cardiovesc Surg, 2006, 18(3): 243-249.

[18] Jamieson SW, Kapalanski DP. Pulmonary endarterectomy [J]. Curr Probl Surg, 2000, 37(3): 165-252.

[19] Thistlethwaite PA, Madani M, Jamieson SW. Outcomes 0f pulmonary endarterectomy surgery [J]. Semin Thorac Cardiovasc Surg, 2006, 18(3): 257-264.

[20] Lino M, Dymarkowski S, Chaothawee L, et al. Time course of reversed cardiac remodeling after pulmonary endarterectomy in patients with chronic pulmonary thromboembolism [J]. Eur Radiol, 2008, 18(4): 792-799.

[21] Thistlethwaite PA, Jamieson SW. Tricuspid valvular disease in the patient with chronic pulmonary thromboembolic disease [J]. Curr Opin Cardiol, 2003, 18(2): 111-116.

[22] Freed DH, Thomson BM, Tsui SSL, et al. Functional and haemodynamic outcome l year after pulmonary thromboemdarterectomy [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2008, 34(3): 525-529.

[23] Archibald CJ, Auger WR, Fedullo PF, et al. Long-term outcome after pulmonary thromboemdarterectomy [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160(2): 523-528.

[24] Lang IM, Klepetko W. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an updated review [J]. Curr Opin Cardiol, 2008, 23(6): 555-559.

Status and progress of surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension*

ZHANG Xiaochun1,2**, GUAN Lihua1,2, PAN Wenzhi1,2, ZHANG lei1,2, CHANG Xiaoxin1,2, LONG Yuliang1,2, ZHOU Daxin1,2***
(1. Shanghai Institute of Cardiovascular Disease, Shanghai 200032, China;
2. Department of Cardiology, Shanghai Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension is characterized by intraluminal thrombus organization, fibrous stenosis and vascular remodeling of pulmonary vessels which can finally result in pulmonary vascular resistance and therefore right heart failure. Pulmonary thromboembolic endarterectomy is one of the definitive treatments for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. This article summarizes the current status in the surgical treatment of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

chronic pulmonary arterial thromboembolism; pulmonary hypertension; pulmonary thromboembolic endarterectomy

R655.3; R544.16; R563.5

A

1006-1533(2015)17-0007-04

上海市科學技術委員會生物醫藥項目“治療重癥感染導致的急性肺損傷及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床研究”（編號：11411951100）

**

張曉春，主治醫師，從事肺循環和結構性心臟疾病研究。E-mail: zhang.xiaochun1@zs-hospital. sh.cn

***

周達新，主任醫師、博士研究生導師，從事肺循環和結構性心臟疾病研究。E-mail: zhou.daxin@ zs-hospital.sh.cn

2015-05-29）