2015年7月FDA批準新藥概況

藥訊薈萃

2015年7月FDA批準新藥概況

2015年7月，FDA批出5個新分子實體藥品，分別為治療囊性纖維化藥物 Orkambi（盧馬卡托+依托卡托）、治療心力衰竭藥物Entresto（沙庫必曲+纈沙坦）、治療精神病藥物Rexulti（依匹哌唑）、治療皮膚癌藥物Odomzo（sonidegib）和治療丙肝藥物Daklinza（達卡他韋），以及1個新生物制品，降血脂藥物Praluent （alirocumab）（表1）。

表1 2015年7月FDA批準新藥

1 Orkambi（盧馬卡托+依托卡托）

Orkambi獲“孤兒藥”和“優先審評”地位，同時被授予突破性療法指定后授權加速批準，被批準用于12歲及以上攜帶F508del突變的囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者。CF是由囊性纖維化跨膜電導調節因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突變導致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致的罕見遺傳性疾病，CFTR蛋白通常調節細胞膜的離子運輸，基因突變能導致蛋白產物功能的破壞或喪失。當細胞膜離子運輸被中斷，某些器官黏液涂層的黏度將變稠。該病的一個主要特征是呼吸道積聚厚厚的黏液，導致呼吸困難及反復感染。Orkambi由已上市產品Kalydeco（依托卡托）和盧馬卡托組成。Kalydeco是全球首個CF靶向治療藥物，于2012年在歐美上市，治療攜帶不同囊性纖維化跨膜傳導調節因子突變的CF患者。Orkambi的

安全性及有效性在兩項雙盲、安慰劑對照臨床試驗中得到研究，受試者為1 108名12歲及以上年齡并攜帶有F508del突變的CF患者。在兩項研究中，接受Orkambi治療（2片/12 h）的CF受試者相較接受安慰劑治療的患者，肺功能得到改善，同時肺部發作減少并且體重指數（BMI）得到改善。Orkambi為口服片劑，推薦劑量是2片/12 h，有中度或嚴重肝受損的減低劑量。

2 Entresto（沙庫必曲+纈沙坦）

Entresto獲“優先審評”和“快速通道指定”地位，用于心力衰竭治療。心力衰竭是一種危及生命的心臟疾病，患者心臟無法泵出足夠的血液，因而面臨著高風險死亡、反復住院治療及其他癥狀（如呼吸困難、疲勞、體液潴留）。大多數患者使用目前獲批的心力衰竭藥物進行治療，包括β-受體阻滯劑、利尿劑及鹽皮質激素拮抗劑。Entresto是一種首創的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有獨特的作用模式，能夠增強心臟的保護性神經內分泌系統（鈉尿肽系統），同時抑制有害系統（腎素-血管緊張素-醛固酮系統）。Entresto結合了諾華的高血壓藥物代文（纈沙坦）和實驗性藥物沙庫必曲。沙庫必曲是一種腦啡肽酶抑制劑，可阻斷威脅負責降血壓的2種多肽的作用機制，纈沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。Entresto通常與其他心力衰竭治療結合，代替血管緊張素轉換酶抑制劑或其他血管緊張素II受體拮抗劑。Entresto為口服片劑，推薦劑量是沙庫必曲49 mg +纈沙坦51 mg，2次/d。當患者耐受，2~4周后加倍Entresto劑量至目標維持劑量沙庫必曲97 mg+纈沙坦103 mg，2次/d。

3 Rexulti（依匹哌唑）

Rexulti獲批作為一種輔助藥物用于重度抑郁癥成人患者的治療以及精神分裂癥成人患者的治療。重度抑郁癥是一種嚴重的精神病癥，可導致持續的悲傷、挫折感或憤怒，嚴重的可導致自殺；而精神分裂癥是一種慢性、嚴重并令人致殘的腦部障礙，它可以導致妄想和幻覺。目前，Rexulti的確切作用機制尚不明了，可能是通過5-HT1A受體和多巴胺D2受體的部分激動劑活性、血清素5-HT2A受體的拮抗劑活性聯合介導。此外，Rexulti除了對這些受體表現出高親和力，針對去甲腎上腺素α1B/2C受體也表現出高親和力。Rexulti帶有一個黑框警告，提示兒童、青少年及年輕成人使用抗抑郁藥可能導致自殺觀念及行為風險的升高。該警告同時指出，超適應證使用該藥治療癡呆相關精神病的老年患者的行為問題與死亡風險升高相關。Rexulti為口服片劑，其推薦劑量是：對有重度抑郁癥患者是2 mg，1次/d；對有精神分裂癥患者3 mg，1次/d。

4 Odomzo（sonidegib）

Odomzo用于經手術或放射治療后病情復發、以及不適合該兩種治療方案的局部晚期基底細胞癌成人患者。基底細胞癌是發生于皮膚基底細胞的異常、不受控增生或病變，占所有非黑色素瘤皮膚癌病例的80%以上，最常見于頭部和頸部。晚期基底細胞癌約占基底細胞癌病例的1%~10%。盡管基底細胞癌通常可在早期確診并治療，但約3%的患者在治療5年后病情復發，鮮有治療選擇。Odomzo將為局部晚期基底細胞癌患者提供一種新的非侵入性治療方案。Odomzo是一種口服選擇性Smoothened（SMO）抑制劑。SMO是一種7次跨膜蛋白，調控Hedgehog信號通路，該通路在干細胞維持、組織修復、晚期基底細胞癌中發揮關鍵作用。Odomzo為口服膠囊，其推薦劑量是200 mg，1次/d，至少進餐前1 h或餐后2 h空腹口服。

5 Daklinza（達卡他韋）

Daklinza獲“優先審評”地位，聯合索非布韋用于治療基因型3慢性丙型肝炎成人患者，Daklinza 是首款證明在不需要與干擾素或利巴韋林共同使用的情況下對基因型3丙型肝炎病毒感染治療安全有效的藥物，干擾素與利巴韋林也是兩款獲 FDA 批準用于治療丙型肝炎病毒感染的藥物。丙型肝炎是一種病毒性疾病，它能引起肝臟炎癥，導致肝功能減弱或肝衰竭。大多數感染丙型肝炎的患者沒有癥狀，直到肝損傷變得明顯，這可能需要幾年的時間。在全球范圍內，基因型3丙肝是基因型1丙肝之后的第二大最常見基因型丙肝，被認為是最難治療的基因型疾病之一。Daklinza是一種泛基因型NS5A復制復合體抑制劑，具有抑制RNA復制及病毒組裝的雙效抗病毒效果。在體外研究中，Daklinza橫跨基因型1~6丙肝病毒均表現出強效抗病毒效果。Daklinza附帶一項警告，提示胺碘酮、Daklinza 和索非布韋共同使用可能導致嚴重心率減緩。Daklinza為口服片劑，其推薦劑量是60 mg，1次/d，與索非布韋聯用共12周。

6 Praluent（alirocumab）

Praluent是FDA批準的首個新一代前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑類降脂藥。FDA認為，對有雜合子家族性高膽固醇血癥或有動脈粥樣硬化性心血管疾病患者用他汀類藥物未能足夠降低他們的低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C），而Praluent提供了另外的治療選擇。PCSK9抑制劑是一類單抗藥物，靶標為PCSK9蛋白，該蛋白會增加LDL-C的生成率，而LDL-C可阻塞血管，是心臟病的罪魁禍首。而雜合子家族性高膽固醇血癥會導致LDL-C處于高水平。PCSK9抑制劑提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥和舒降之）之后降脂領域取得的最大進步。Praluent注射液為皮下注射，對Praluent推薦起始劑量是75 mg，每2周1次，大多數患者在這一劑量下能夠降低LDL-C水平。如LDL-C反應不佳，劑量可增加至最大劑量150 mg。

（張建忠）