分子靶向藥物在婦科腫瘤治療中的應用

季笑宇 周鑫莉

（復旦大學附屬華山醫院腫瘤科 上海 200040）

分子靶向藥物在婦科腫瘤治療中的應用

季笑宇 周鑫莉*

（復旦大學附屬華山醫院腫瘤科 上海 200040）

對于婦科腫瘤，手術和放、化療治療可以治愈大多數的早期患者，但不能挽救處于晚期的患者生命。隨著分子靶向藥物成功用于肺癌、結腸直腸癌和乳腺癌等腫瘤的臨床治療，針對婦科腫瘤的分子靶向藥物的研究也取得了很大的進展。宮頸癌、卵巢癌和子宮內膜癌是婦科最常見的三類腫瘤，分子靶向治療將為這些腫瘤患者提供新的治療選擇。

分子靶向治療 婦科腫瘤 宮頸癌 卵巢癌 子宮內膜癌

隨著腫瘤基礎研究的深入，腫瘤治療進入了“靶向與控制”時代，一些高效、低毒的分子靶向藥物已經獲準用于臨床。對婦科腫瘤，既往多采用手術、化療和放療為主的綜合治療，部分患者可以獲得較好的治療結局。但對一些相對晚期或復發、特別是對化療敏感性低的患者，分子靶向藥物將能為她們提供新的治療選擇。本文概要介紹已用于臨床或正在研究中的婦科腫瘤治療用分子靶向藥物。

1 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制劑

20世紀70年代，Folkman等[1]首次提出了腫瘤生長和浸潤依賴于腫瘤血管生成的假說。隨后的實驗證實，腫瘤血管生成是腫瘤生長、侵襲和轉移的基礎。VEGF在腫瘤血管生成中發揮著關鍵作用，而抑制VEGF信號傳導通路可阻止腫瘤細胞的生長和轉移。

1.1 貝伐珠單抗（bevacizumab）

貝伐珠單抗是針對VEGF的重組、人源化的單克隆抗體，主要通過與內源性的VEGF競爭性地結合VEGF受體而阻斷VEGF信號傳導通路的胞內下游信號傳導，從而抑制內皮細胞增殖及新血管生成，并可使已有的腫瘤血管退化[2]。貝伐珠單抗已顯示對結腸直腸癌、肺癌等有顯著的抗腫瘤活性，治療婦科腫瘤也有很好的療效。

1.1.1 治療宮頸癌

“GOG240”研究是一項治療復發或頑固性ⅣB期宮頸癌的Ⅲ期臨床試驗，共納入452例患者，評價了化療（紫杉醇-順鉑或拓撲替康）聯合貝伐珠單抗治療的療效。結果顯示，與單純化療相比，聯合貝伐珠單抗（每3周1次15 mg/kg）治療可顯著改善患者的客觀反應率（分別為48%和36%,P＝0.008）和疾病無進展生存時間（progression-free survival, PFS。分別為8.2和5.9個月，P＝0.002），更重要的是患者的總生存期（分別為17和13.3個月，P＝0.004）也獲顯著延長[3]。關于不良反應，與單純化療相比，聯合貝伐珠單抗治療的不良反應發生率更高，但這些不良反應與之前了解的貝伐珠單抗的不良反應一致，包括高血壓、中性粒細胞減少、蛋白尿和血栓形成等[4]。值得注意的是，聯合貝伐珠單抗治療的一些3 ～ 4級不良反應發生率也更高，如出血（分別為1.8%和0.5%）、血栓栓塞（分別為8.2%和1.8%）和胃腸道瘺（分別為5%和0.5%）。此外，對該試驗患者生存質量的研究發現，與單純化療相比，聯合貝伐珠單抗治療患者的生存質量并未降低[5]。“GOG240”研究是第一項證實分子靶向藥物能夠顯著改善晚期宮頸癌患者生存期的臨床研究[6]，因此美國FDA已于2014年8月批準貝伐珠單抗聯合化療（紫杉醇-順鉑或拓撲替康）治療復發或晚期（轉移性）宮頸癌患者，歐盟委員會近期也批準了貝伐珠單抗可聯合化療治療復發或轉移性宮頸癌患者。

對“GOG240”研究的亞組分析還顯示，貝伐珠單抗治療宮頸腺癌的療效可能不如治療宮頸鱗癌的療效[4]，但因宮頸腺癌患者數有限，故尚不能予以確定。不過，這提示也許存在某種可預測貝伐珠單抗治療宮頸癌療效的生物標志物，后者有待進一步研究的發現。

1.1.2 治療卵巢癌

1.1.2.1 治療初治卵巢癌患者

Ⅲ期臨床試驗“GOG0218”和“ICON7”研究均已證實，貝伐珠單抗治療初治卵巢癌患者有效，可顯著延長患者的PFS。

“GOG0218”研究共納入1 873例Ⅲ/Ⅳ期卵巢上皮癌、原發性腹膜癌和輸卵管癌患者，她們被隨機分入標準化療組（接受紫杉醇-卡鉑治療）、貝伐珠單抗治療組（接受標準化療聯合貝伐珠單抗治療）和貝伐珠單抗治療及維持治療組（接受標準化療聯合貝伐珠單抗治療并使用貝伐珠單抗單藥維持治療）。3組患者均接受了紫杉醇-卡鉑化療6個療程。中位隨訪17.4個月時的分析顯示，與標準化療組相比，貝伐珠單抗治療及維持治療組患者的PFS延長3.8個月（分別為14.1和10.3個月,P＜0.001），但貝伐珠單抗治療組患者的PFS沒有顯著延長[7]。若單純以患者疾病的影像學進展為截尾數據，則貝伐珠單抗治療及維持治療組患者的PFS較標準化療組延長6個月（分別為18和12個月，P＜0.000 1）。不過，在總生存期上，3組患者間無顯著差異（分別為39.3、38.7和39.7個月）[8]。患者的生存質量是此研究的一個次要研究終點，分別在進行第1、4、7、13和21個療程治療前以及全部治療結束后6個月時各評價1次。結果發現，在化療期間，貝伐珠單抗治療組和貝伐珠單抗治療及維持治療組患者的生存質量得分均較標準化療組低（其中在進行第4個療程治療前，與標準化療組相比，貝伐珠單抗治療組和貝伐珠單抗治療及維持治療組患者的生存質量得分分別低2.72和2.96分）。但在進入維持治療階段后，3組患者的生存質量得分已無顯著差異[9]。不良反應方面，貝伐珠單抗治療及維持治療組的高血壓發生率（22.9%）明顯更高，而蛋白尿（≥3級）、胃腸道穿孔、動（靜）脈栓塞和出血等風險并無差異。對該研究進一步的亞組分析還顯示，高危（Ⅲ期且未完全切除和Ⅳ期）患者的獲益更大（貝伐珠單抗治療及維持治療組和標準化療組患者的PFS分別為17.9和10.7個月，P＜0.000 1）[10]。

“ICON7”研究是一項納入了1 528例接受過減瘤術治療且存在復發高危因素的Ⅰ～ Ⅳ期卵巢上皮癌患者的國際性、開放性臨床隨機、對照試驗，與“GOG0218”研究不同的是，該研究還同時納入了早期高危患者。患者被隨機分入對照組（接受紫杉醇-卡鉑治療）和試驗組（先接受紫杉醇-卡鉑聯合貝伐珠單抗、然后再接受貝伐珠單抗單藥維持治療共18個療程）。研究結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的PFS延長2.4個月（分別為19.9和17.5個月，P＜0.000 1）[11]，但總生存期沒有顯著差異（分別為58.0和58.6個月，P＝0.85）[12]。此外，根據分層變量分析發現，具有高復發風險的晚期（Ⅲ期且術后殘余病灶＞1 cm和Ⅳ期減瘤術后）患者的臨床獲益更大，PFS延長最長、達5.5個月，總生存期延長為9.4個月。至于患者的生存質量，雖試驗組患者的得分較對照組低，但差異不大[13]。

基于上述兩項用于初治卵巢癌患者的研究數據，貝伐珠單抗已在歐盟獲準用于晚期卵巢癌患者的一線治療。

1.1.2.2 治療復發的卵巢癌患者

“OCEANS”研究是一項治療對鉑類藥物敏感的復發卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗，共納入484例在接受最后1次鉑類藥物化療＞6個月后疾病進展、行為狀態評分為0或1分且具有可評價病灶的患者，她們被隨機分入貝伐珠單抗組（接受貝伐珠單抗聯合吉西他濱-卡鉑治療）和單純化療組（接受安慰劑聯合吉西他濱-卡鉑治療）治療6 ～ 10個療程，然后再分別繼續接受貝伐珠單抗單藥和安慰劑維持治療至疾病進展。中位隨訪24個月時分析發現，與單純化療組相比，貝伐珠單抗組患者的PFS延長4個月（分別為12.4和8.4個月，P＜0.000 1），總反應率也顯著提高（分別為78.5%和57.4%，P＜0.000 1）[14]。不良反應方面，貝伐珠單抗組的≥3級高血壓和蛋白尿的發生率更高，但這些癥狀在停藥后大多可緩解。研究中未發現貝伐珠單抗治療導致新的不良反應。

“AURELIA”研究則是治療耐鉑類藥物卵巢癌患者的開放性、多中心Ⅲ期臨床試驗，共納入361例患者，她們被隨機分入單藥化療組（接受紫杉醇或拓樸替康、或脂質體多柔比星治療）和聯合治療組（再聯合貝伐珠單抗治療）治療至疾病進展或不能耐受止。結果顯示，與單藥化療組相比，聯合治療組患者的PFS延長近1倍（分別為6.7和3.4個月，P＜0.001），但總生存期沒有顯著差異（分別為16.6和13.3個月，P＝0.174）[15]。值得注意的是，亞組分析發現，當使用貝伐珠單抗聯合紫杉醇每周用藥方案治療時，患者總生存期的獲益趨勢更為明顯。研究沒有發現貝伐珠單抗治療會導致新的安全顧慮。

2014年美國FDA已批準貝伐珠單抗聯合化療治療復發且對鉑類藥物耐藥的卵巢癌患者。

1.1.3 子宮內膜癌

超過半數的子宮內膜癌表達VEGF，且VEGF的表達程度與患者的預后相關。Aghajanian等[16]研究發現，使用貝伐珠單抗治療子宮內膜癌患者的臨床反應率為13.5%，PFS為4.2個月（其中≥6個月的患者比例為40.4%），總生存期為10.5個月。貝伐珠單抗治療子宮內膜癌患者有一定的療效，值得進行進一步的臨床研究。

1.2 帕唑帕尼（pazopanib）

帕唑帕尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI），靶點包括VEGF受體的3種亞型、血小板衍生生長因子受體和c-KIT，具有抗腫瘤血管生成和抗腫瘤生長作用，已在美國獲準治療腎癌患者[17]。

1.2.1 治療宮頸癌

在一項對有治療史的ⅣB期宮頸癌患者進行的Ⅱ期臨床隨機試驗中，74例患者使用帕唑帕尼800 mg/d單藥姑息治療，結果發現與使用拉帕替尼1 500 mg/d治療組相比，她們的PFS延長1周（分別為18.1和17.1周，P＜0.013）[18]，但總生存期（分別為44.1和49.7周，P＝0.407）差異無統計學意義[19]。帕唑帕尼治療的常見不良反應是腹瀉、惡心、高血壓和厭食。

1.2.2 治療卵巢癌

“AGO-OVAR16”研究是一項Ⅲ期臨床隨機試驗，共納入940例至少接受過5個療程的順鉑-紫杉醇化療的卵巢癌患者，她們經隨機分配分別接受帕唑帕尼（800 mg/d）和安慰劑維持治療2年。中位隨訪24.3個月時分析發現，與安慰劑組相比，帕唑帕尼治療組患者的PFS延長5.6個月（分別為17.9和12.3個月，P＜0.001），但總生存期沒有顯著差異[20]。帕唑帕尼治療組中最常導致患者中止治療的不良反應是高血壓（8%）、腹瀉（2.9%）、中性粒細胞減少（2.3%）、谷丙轉氨酶水平升高（2.9%）、谷草轉氨酶水平升高（2.5%）和手-足綜合征（1.7%），一些3 ～ 4級不良反應的發生率也較安慰劑組高，其中3例患者發生了致命性的不良反應（心肌梗死、肺炎和可逆性白質腦病綜合征）。該研究是第一項卵巢癌單藥維持治療并達到主要研究終點的臨床試驗。

1.3 西地尼布（cediranib）

西地尼布是一種針對3種VEGF受體的TKI，具有抗血管生成、抑制腫瘤生長和擴散的作用。

1.3.1 治療宮頸癌

一項Ⅱ期臨床隨機、雙盲試驗評價了鉑類藥物-紫杉醇聯合西地尼布或安慰劑治療轉移或復發的宮頸癌患者的療效，結果發現與安慰劑組相比，西地尼布組患者的PFS略有延長（分別為35和30周），但總生存期沒有顯著差異[21]。

1.3.2 治療卵巢癌

由于Ⅱ期臨床試驗提示西地尼布治療復發的卵巢癌患者有效，因此隨后在對鉑類藥物敏感的復發的卵巢癌患者中進行了一項Ⅲ期臨床隨機、雙盲試驗（“INCON6”研究）。“INCON6”研究共納入456例經鉑類藥物化療后初次復發的卵巢癌患者，她們接受6個療程的以鉑類藥物為主的化療方案治療，同時按2∶3∶3隨機分組并分別接受安慰劑治療（對照組）、化療聯合西地尼布同期治療再序貫使用安慰劑維持治療（聯合治療組）和化療聯合西地尼布同期治療再序貫使用西地尼布維持治療（維持治療組）。結果顯示，與聯合治療組相比，維持治療組患者的PFS顯著延長（分別為12.6和9.4個月，P＝0.000 01），總生存期也更長（分別為20.3和17.6個月，P＝0.041 9）[22]。西地尼布治療組最常見的不良反應是腹瀉、乏力和惡心。西地尼布是迄今首個在臨床試驗中顯示能夠改善卵巢癌患者總生存期的抗血管生成藥物。

1.4 trebananib

trebananib是一種重組縮氨酸-Fc融合蛋白，能抑制內皮細胞Tie2受體與兩種生長因子（血管生成素-1和血管生成素-2）之間的相互作用，從而抑制新血管和淋巴管的生成。一項Ⅲ期臨床試驗（“TRINOVA-1”研究）在919例復發的耐鉑類藥物治療的卵巢癌患者中比較了trebananib聯合紫杉醇與紫杉醇單藥治療的療效，結果顯示聯合治療組患者的PFS較單藥治療組延長1.8個月（分別為7.2和5.4個月），但總生存期沒有差異[23]。trebananib是新型抗血管生成藥物，不良反應較少，雖然“TRINOVA-1”研究的結果不甚理想，但后續的“TRINOVA-2”和“TRINOVA-3”研究結果仍令人期待[24]。

2 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑

EGFR是一類位于細胞表面的跨膜蛋白受體，在許多腫瘤（包括54% ～ 71%的宮頸癌）中過表達。EGFR家族包括EGFR（HER1）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和erbB4（HER4），為原癌基因產物，近年來已成為多種類型腫瘤的治療靶點。

2.1 西妥昔單抗（cetuximab）

西妥昔單抗是針對EGFR的IgG1單克隆抗體，與EGFR結合后能阻斷EGFR介導的胞內信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖。西妥昔單抗已廣泛用于結腸直腸癌等腫瘤治療，但在對復發的宮頸癌患者進行的臨床試驗中，西妥昔單抗單藥及再聯合化療藥物治療似均無效[25]。

2.2 EGFR的TKI

EGFR的TKI已廣泛用于EGFR基因突變的肺癌患者的治療。但對婦科腫瘤，使用EGFR的TKI治療的臨床研究尚未見有滿意療效，可能與沒有對患者進行分子標志物預篩有關。

2.2.1 治療宮頸癌

對難治性宮頸癌，吉非替尼單藥治療僅可使20%的患者疾病穩定[26]，而使用厄洛替尼或拉帕替尼治療則基本上無效[27]。

2.2.2 治療卵巢癌

一項對經含鉑類藥物方案一線化療后疾病未進展的卵巢癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗顯示，使用厄洛替尼維持治療不能延長患者的PFS，且亞組分析也未發現使用厄洛替尼維持治療可改善某些特定患者的PFS[28]。

2.2.3 治療子宮內膜癌

索拉非尼既能抑制腫瘤血管生成，又能抑制腫瘤細胞增殖。Nimeiri等[29]使用索拉非尼治療晚期子宮內膜癌患者，發現56例患者的部分反應率為5%，疾病穩定率為42.5%。索拉非尼治療子宮內膜癌患者的療效尚待進一步的研究。

3 磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B, PKB/Akt）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路抑制劑

PI3K-Akt-mTOR通路是腫瘤細胞內重要的信號傳導通路之一，可通過多種途徑抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤細胞存活，其組成性活化與腫瘤的發生、發展關系密切。

mTOR抑制劑依維莫司已在早期臨床試驗中顯示治療卵巢癌、子宮內膜癌患者有益，而聯合化療治療的療效似更好些[30]。Slomovitz等[31]的研究發現，復發的子宮內膜癌患者經口服依維莫司（10 mg/d）治療的臨床獲益率為43%。

Akt抑制劑替西莫司是卵巢透明細胞癌治療的候選藥物，現正在進行一項替西莫司聯合紫杉醇-卡鉑治療進展期卵巢透明細胞癌患者的Ⅱ期臨床試驗。

4 聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶［poly(adenosine diphosphate-ribose)polymerase, PARP］抑制劑

PARP是腫瘤治療的一種新靶點，其能催化二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）-核糖單元從煙酰胺腺嘌呤二核苷酸轉移至各種受體蛋白，是一類廣泛存在于真核細胞中催化多聚ADP核糖化的細胞核酶，在DNA損傷修復和維持基因組穩定性方面發揮著至關重要的作用。

奧拉帕尼是口服有效的小分子PARP抑制劑。對一項回顧性Ⅱ期臨床試驗的更新分析結果顯示，奧拉帕尼可用于對鉑類藥物敏感的卵巢癌患者的維持治療：對有乳腺癌易感基因突變的患者，與安慰劑組相比，接受奧拉帕尼治療患者的中位PFS顯著延長[32]。對復發的卵巢癌患者，使用PARP抑制劑聯合TKI治療是否有協同作用，現也在研究中。

5 其他

婦科腫瘤的發生、發展也是多因素參與并受多信號傳導通路調控的，因此還有別的許多可研究的治療靶點。目前，在研的婦科腫瘤治療藥物還有熱休克蛋白抑制劑、蛋白酶體抑制劑等，但都尚處于起步階段。

6 結語

雖然宮頸癌、卵巢癌和子宮內膜癌等婦科腫瘤的分子靶向藥物治療研究已越來越深入，但仍有一些問題亟待解決：①如何實現個體化分子靶向治療。對肺癌可檢測EGFR、對乳腺癌可檢測HER2、對結腸直腸癌可檢測RAS基因，對婦科腫瘤也需尋找此類靶向性好的生物標志物。②何時開始分子靶向治療。分子靶向藥物用于一線或挽救性治療均需有臨床數據的支持。③如何安排分子靶向治療與其他治療方式的聯合應用。分子靶向藥物聯合化療治療可能會產生協同或抵抗作用，因此必須進行相應的臨床研究。④如何解決耐藥性問題。基因突變或信號傳導異常等均可導致腫瘤耐藥，如何治療耐藥腫瘤患者有待后續研究。解決這些問題需不斷深入了解腫瘤的生物學特性，發現新的可供選擇的治療靶點，并設計更加嚴謹的大型臨床試驗來予以證實。相信在不久的將來，分子靶向治療必能在婦科腫瘤治療中取得更顯著的成果，從而更好地用于臨床。

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Application of molecule-targeting agents in gynecological oncology

JI Xiaoyu, ZHOU Xinli*

(Department of Oncology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Surgery, radiotherapy and chemotherapy may cure many gynecological cancers if patients are at the early stage. Great progress has been made in the study of molecule-targeted therapy for the gynecological oncology with its successful application in the treatment of lung, colorectal and breast cancers. Molecule-targeted therapy should also provide some new choices of therapy for the patients with cervical, ovarian or endometrial cancer which are common in clinic.

molecule-targeted therapy; gynecological oncology; cervical cancer; ovarian cancer; endometrial cancer

R979.19; R737

A

1006-1533(2015)21-0009-06

2015-06-19）

*通訊作者：周鑫莉，副主任醫師。研究方向：晚期腫瘤患者的綜合治療。E-mail: xinli_zhou@yahoo.com