結直腸癌肝轉移綜合治療新策略

王偉軍 胡志前

（第二軍醫大學附屬長征醫院 上海 200003）

結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastasis，CRLM）是結直腸癌在進展中最容易發生的生物學事件之一。有15%~25%的結直腸癌患者在確診時即伴有肝轉移，另有15%~25%患者在原發灶根治術后發生肝轉移，其中絕大多數（80%~90%）的肝轉移灶無法獲得根治性切除。肝轉移也是結直腸癌最主要的致死原因之一[1]。在結直腸癌死亡患者的尸體解剖中，發現約1/3患者肝臟是唯一的轉移部位[2]。某些臨床病理因素，如伴有肝外轉移、肝轉移瘤＞3枚、肝轉移前無瘤生存期＜12個月等，與結直腸癌患者的不良預后相關[3-7]。因此，CRLM治療在結直腸癌治療中有非常重要的作用，這也引起了國際醫療界的重視。例如，歐洲成立了結直腸癌轉移治療組并制定了關于診治CRLM的共識意見。英國、加拿大和西班牙均推出專家共識[8-10]。在我國，由中華醫學會外科學分會胃腸外科學組、結直腸肛門外科學組和中國抗癌協會大腸癌專業委員會于2008年聯合編寫了《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》草案，2010年修訂后發布了《指南》的正式版[11]；2013年再次總結國內外先進經驗和最新進展對《指南》進行了修訂[12]。

雖然，這些“指南”及“規范”對我國CRLM診治的規范化和科學化非常有益，但由于目前我國各地醫療水平參差不齊，有些臨床醫生因為認識不夠，在執行過程中出現偏差；有些因為醫院各科室配置不齊全或醫療水平不相當，使“指南”及“規范”建議的診療措施無法實施；有些因為患者經濟水平，迫使選擇“指南”及“規范”中3類或4類推薦的診療措施。這些因素均導致我國CRLM患者，尤其是中西部欠發達地區患者的治愈率不能大幅提升。有鑒于此，筆者綜合總結能在我國廣大醫院開展實施的針對CRLM的治療策略。

1 手術切除

盡管CRLM的治療方法有多種，但手術切除仍是唯一有可能的治愈手段[13-14]。有研究報道，CRLM切除術后患者5年生存率為20%~58%，10年為18%~27%，而未經手術切除的CRLM患者，中位生存期僅6~12個月[4,15]。國內多項對CRLM手術切除預后情況的研究也得出了類似的結果。復旦大學附屬中山醫院對不同方法治療的669例CRLM患者的生存情況進行研究，發現手術組生存率明顯優于非手術組，中位生存期達37個月，而介入組、化療組、介入加化療組及局部治療組的生存率相仿，中位生存期為12~26個月[16]。北京大學人民醫院對118例CRLM患者的回顧性研究發現，肝轉移灶切除組1、3、5年生存率均明顯優于化療組、肝導管治療組和未治療組（P均＜0.01）[17]。大量研究證實，無論國外還是國內大部分三甲醫院，醫生均已接受手術切除是CRLM最有效也是唯一有可能治愈的方法這一理論。因此，我們認為應該加強各地區間的醫療合作與交流，讓更多基層醫院的醫生能了解國內外最新的醫療進展，從而使更多的患者能從中獲益。

隨著肝切除技術的進步、對肝臟解剖認識的深入及新輔助化療療效的提高，手術切除CRLM對肝轉移灶的大小、數目、部位和分布等的要求已經降低，適應證也在不斷擴大。目前關于CRLM的手術方式，多數學者主張選擇非解剖性肝切除，而不強調大范圍的解剖性肝切除。尤其是肝轉移灶數目多、分布廣，預計殘肝體積過小甚至無法實施解剖性肝切除者，選擇非解剖性肝切除可提高腫瘤的可切除率，降低術后肝功能衰竭發生率，且不增加術后腫瘤復發率[18]。即使術后再發生肝轉移，仍有可能手術切除。由于肝臟解剖位置特殊，轉移瘤與肝內重要血管關系密切，常無法達到手術切緣大于1 cm的標準，但只要保證手術切緣陰性，即可實現根治性切除[19]。伴有可切除的肝門部淋巴結轉移或肝外轉移灶（主要是肺部和腹腔）的肝轉移也應積極手術切除，同時切除肝門部淋巴結和肝外轉移灶[20]。

目前，對可切除的CRLM是同期切除還是二期切除仍未達成共識。同期切除的優點顯而易見，患者費用少、一次手術的創傷小、患者術后生活質量高。但其在手術并發癥、死亡率、術后無瘤生存率、總生存率和中位生存時間等方面均未顯現優勢[21-22]。因此，對于CRLM手術時機的選擇還需從原發病灶情況（部位、是否有出血、梗阻或穿孔）、轉移灶情況（位置、大小、數目或與肝重要血管關系）、患者情況（身體耐受、經濟情況）以及醫院相關科室醫療水平等多方面綜合考慮。目前，另一種手術時機正受到人們越來越多的關注，即先切除肝轉移灶，再切除結直腸癌原發灶，也稱“顛倒模式”或“live fi rst approach”。這種手術時機的選擇能有效降低肝轉移灶的進展和新輔助化療對肝臟的毒副作用對二期手術的影響。同時，原發灶（主要是直腸癌）能在一期手術后獲得更多的治療（放、化療），從而為根治性切除原發灶爭取更多機會。由于該模式只有少數研究證實其5年生存率為31%~41%，術后并發癥和死亡率分別為50%和6%，中位總體生存期40（19~50）個月[23-25]，但因缺乏與傳統治療模式相比較的高級別循證醫學證據，仍需進一步的臨床研究驗證。

CRLM是一種特殊類型的親臟器轉移，但徹底切除治愈的可能性較大，切不可放棄，對于有條件的醫院，也可以選擇肝移植術和微創手術治療CRLM。自2005年以來，我們應用腹腔鏡手術同時治療結直腸癌伴孤立性肝轉移灶，療效滿意[26]。但無論選擇何種手術方式，一定不能因為過分強調切除肝轉移灶而忽略手術安全性。現在對CRLM的切除標準已轉變為強調R0切除和切除肝轉移灶后有足夠肝臟剩余。我們在保證手術療效的同時，也要兼顧剩余肝臟能否維持正常的肝臟功能，切忌因“切”而切，最終因小失大，得不償失。

2 新輔助化療和輔助化療

與術后輔助化療相比，術前新輔助化療的優點包括對微小轉移灶能盡早殺滅，判斷腫瘤對化療的反應（具有預后價值，有助于制定術后化療方案），對那些早期進展患者可以避免局部治療。但是，新輔助化療也有一些缺點，如化療引起的肝損傷，錯過了“手術機會的窗口期”，可能因為腫瘤早期進展、也可能因為化療獲得完全緩解而使手術切除范圍的確定變得異常困難[2,27-28]。最近一項研究表明，CRLM患者接受新輔助化療后，盡管CT顯示獲得完全緩解，但對原來腫瘤部位進行病理檢查后發現，在大多數的原轉移瘤部位仍有存活的腫瘤細胞[29-30]。因此，在新輔助化療過程中，應對腫瘤（原發灶及轉移灶）進行積極評估，各科醫生（腫瘤內科、影像學及外科）與患者之間應進行密切和有效溝通，制定個體化治療方案，尋找最佳手術干預時機。

雖有研究認為術后輔助化療能提高CRLM患者生存率并降低腫瘤復發率[30]，但因缺少大樣本、前瞻性、隨機對照研究支持，其療效仍未能獲得廣泛支持。日本一項研究證實，輔助化療價值有限，對于少于2個危險因素的肝轉移患者（轉移灶數目＞4枚和最大直徑＞5 cm、原發灶穿透臟層腹膜或直接侵犯其他組織器官、有淋巴結轉移），術后輔助化療并未提高無瘤生存率和總生存率[31]。另一項回顧性研究分析2003年至2014年間1 607例只接受術前新輔助化療和肝切除與1 785例接受或不接受術后輔助化療的CRLM患者的術后死亡率、并發癥發生率及5年生存率（0~5%比0~4%），發現組間差異無統計學意義，說明術后輔助化療并不能使CRLM患者生存獲益。因此，對于術后輔助化療仍有待更進一步研究證實其在CRLM治療中的療效。

有70%的患者在確診CRLM時，已失去立即切除肝轉移灶的最佳時機，針對這類患者，需要轉化治療，為其爭取最大限度的治療。轉化治療是指不可切除的CRLM經過治療后重新獲得切除機會，與新輔助化療概念既有聯系又有區別，主要包括降低腫瘤負荷和增加殘肝體積方面的治療措施[18]。在治療方案的選擇上與晚期結直腸癌的姑息治療有所不同，對于潛在可切除的CRLM，應盡可能早期給予療效高的化療方案，爭取更多的手術機會，推薦給予4個周期一線方案的全身化療聯合分子靶向治療[32]。而當不可切除CRLM經過轉化治療后轉化為可切除時，應立即進行手術，以期獲得最佳治療效果。

目前，化療方案中加入分子靶向藥物正逐漸成為治療CRLM的一個研究熱點。有多項研究顯示，在mFOLFOX6或FOLFIRI化療方案中加入西妥昔單抗能明顯改善CRLM患者的腫瘤反應率、總體生存率、無進展生存期及R0切除率[33-34]。KRAS野生型的CRLM患者對這種聯合化療方案有顯著獲益，而KRAS突變型患者則對mFOLFOX6或FOLFIRI加入貝伐珠單抗的化療方案更有效[36]。ML18147研究也證實，KRAS基因突變對貝伐珠單抗聯合mFOLFOX6或FOLFIRI的療效沒有影響[37]。

3 局部治療

對于不可切除的CRLM患者，如在新輔助化療后仍不能達到手術切除條件或受限于經濟條件無法行新輔助化療，可以選擇一項或多項局部治療，從而延長生存期、延緩疾病進展，甚至縮小轉移灶為手術切除創造條件。目前針對CRLM的局部治療主要有射頻消融、微波消融、肝動脈灌注化療等。單獨使用射頻消融治療CRLM患者的生存率僅略微高于其他非手術治療者，故目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉移灶術后復發治療[38]。有綜述對18項研究進行分析，發現射頻消融可以明顯改善患者的無進展生存，而總體生存方面尚無定論[39]。微波消融是用專門的治療針（微波天線或微波“刀頭”）經皮膚穿刺進入肝臟腫瘤內，發出高于900 MHz的微波使組織中的水分子產生振動并摩擦發熱，從而使局部組織凝固壞死。由于該法具有創傷小、安全性高及并發癥率低等優點，從1999年首次報道用于CRLM治療以來[40]，已在臨床上得到越來越多的應用[41-42]。有研究報道，與全身化療相比，肝動脈灌注化療合并或不合并全身化療，在不可切除的CRLM患者中伴有更高的腫瘤反應率，且肝轉移灶無進展生存時間延長，但在總體生存方面有無優勢沒有明確定論[43]。一項薈萃分析認為，肝動脈灌注化療的有效率低于全身化療，但接受這兩種治療方法患者的生存時間差異無統計學意義[44]。

4 多學科綜合治療

多學科綜合治療（multi-disciplinary treatment，MDT）顧名思義即由多學科專家圍繞某一病例進行討論，在綜合各學科意見基礎上為患者制定出最佳的治療方案。目前針對CRLM的治療，要求由外科學、腫瘤內科學、放射學和病理學專家組成的多學科小組共同決定治療方案[45]。經MDT討論后治療的CRLM患者的3年和5年生存率明顯高于未經MDT討論 治療的CRLM患者（分別是67.5%和54.1%，49.9%和43.3%）[46]。MDT模式的應用，可使部分初診時無法切除的肝轉移灶，經綜合治療后轉為可切除；使部分只能姑息性治療的患者轉為根治性治療；使部分患者的預后得到改善。MDT的重要作用體現在更精確的疾病分期、較少的治療混亂和延誤、更個性化的評估體系、更好的治療銜接、提高生活質量、最佳的臨床和生存獲益。

綜上所述，CRLM的治療正隨著外科手術技術的長足進步、化療藥物的不斷優化、疾病機制的深入研究、醫療器材的持續更新以及醫療模式的逐步完善而獲得了極大的改善。但是，對于國內廣大一線首診醫生，仍然需要不斷學習先進的醫療技術和知識，只有這樣，才能使更多CRLM患者獲得更好的治療。

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