鹽酸曲美他嗪對老年舒張性心力衰竭患者同型半胱氨酸及B型腦利鈉肽水平的影響

張愛文，侯瑞田，霍明艷，劉 超，蔣麗紅

（承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000）

鹽酸曲美他嗪對老年舒張性心力衰竭患者同型半胱氨酸及B型腦利鈉肽水平的影響

張愛文，侯瑞田，霍明艷，劉 超，蔣麗紅

（承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000）

目的 觀察3-酮酰輔酶A-硫解酶抑制劑鹽酸曲美他嗪治療舒張性心力衰竭(DHF)中的療效及對B型腦利鈉肽(BNP)與同型半胱氨酸(HCY)的影響。方法 選擇醫院收治的105例DHF患者，隨機分為治療組55例和對照組50例。對照組患者給予常規抗DHF治療，治療組患者在對照組基礎上加服鹽酸曲美他嗪片，每次20 mg，每日3次，連服6個月。結果 治療后，兩組超聲心動圖中左心室等容舒張時間(IVRT)、E峰減速時間(DT)、左房內徑(LAD)均較治療前顯著下降（P＜0.05），而舒張早期心室充盈血流峰值／舒張晚期血流峰值比值(E／A)則較治療前顯著上升(P＜0.05)；治療組與對照組相比，IVRT[(85.4±4.3）ms比（94.0±4.1)ms]、DT[(128.5±8.3)ms比（152.4±7.8)ms]、LAD[(37.2±1.3)mm比(40.2±1.3)mm]、E／A[(1.18±0.21)比(0.92±0.17)]比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)；兩組外周血BNP，HCY均較治療前顯著下降(P＜0.05)，且治療組下降幅度明顯（P＜0.05）；治療組6 min步行量顯著高于對照組（P＜0.05）；治療組總有效率為92.73%，與對照組的82.00%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 常規抗DHF治療中加用曲美他嗪能顯著降低BNP，HCY水平，并有效改善心功能，長期應用安全可靠。

舒張性心力衰竭；曲美他嗪；同型半胱氨酸；B型腦利鈉肽；心功能

舒張性心力衰竭（DHF）是具有心力衰竭癥狀與體征、左室射血分數（LVEF）正常而舒張功能異常為特征的臨床綜合征。40%～50%的60歲以上老年慢性心力衰竭患者為LVEF正常或接近正常的 DHF患者[1]。神經內分泌激素中的 B型腦利鈉肽(BNP)與氨基酸代謝中的中間產物同型半胱氨酸(HCY)與心力衰竭發病密切相關，且體內濃度與美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級成正比[2]。3-酮酰輔酶A-硫解酶(3-KAT)抑制劑曲美他嗪能在不影響心率、血壓的情況下，改善心肌能量代謝、延緩心室重構，因而廣泛用于收縮性心力衰竭的治療[3]。筆者觀察了3-KAT治療DHF的療效及其對BNP及HCY的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院心內科2012年11月至2015年2月收治的105例DHF患者，診斷依據歐洲心臟病學會(ESC)2012年制訂的《ECS急性和慢性心力衰竭診斷與治療指南》中診斷標準[4]。納入標準：年齡大于60歲；有頸靜脈充盈、呼吸困難、心動過度、下肢水腫等心衰癥狀；左室射血分數（LVEF）＞50%；心臟超聲檢查顯示左室舒張末期容積指數(LVEDAI)＞97 mL／m2；舒張早期心室充盈血流峰值／舒張晚期血流峰值(E／A)＜1。本研究經醫院醫學倫理委員會核準并獲得研究對象知情同意。排除標準：合并收縮性心力衰竭、心源性休克、急性心肌梗死、心瓣膜疾病、肥厚性心肌病、急性冠狀動脈綜合征、急性肺栓塞；甲狀腺功能亢進；血紅蛋白低于90 g／L；肝、腎功能不全；近期服用類固醇激素者及使用曲美他嗪。按隨機數字表法分為治療組55例和對照組50例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

患者入院后予限鹽飲食，行降壓、降糖、降脂、吸氧等一般治療；在此基礎上，給予緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARBs)、受體阻滯劑、Ca2+通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物等；水鈉潴留者給予利尿劑，如心動過速或合并心律失常加服胺碘酮，轉復心律。治療組患者在上述基礎上加服曲美他嗪片(瑞陽制藥有限公司，國藥準字H20066534，規格為每片20 mg)，每次20 mg，每日3次，連續服用6個月。

1.3 觀察指標及療效判定[5]標準

治療后每3個月隨訪1次，監測心率、血壓、超聲心動圖、外周血BNP及HCY水平、肝腎功能，記錄服藥期間藥品不良反應。超聲心動圖指標：采用飛利浦（IE33，荷蘭）超聲心動圖，測量治療前與治療3個月后左心室等容舒張時間(IVRT)、舒張早期心室充盈血流峰值／舒張晚期血流峰值比值(E／A)、E峰減速時間(DT)、左房內徑(LAD)等指標。外周血清學指標：治療前與治療3個月后采清晨空腹肘靜脈血，采用美國Biosite，TRIAGE床旁檢測儀測定外周血BNP；采用OLYMPUS640全自動免疫分析儀及配套試劑盒測定HCY水平(熒光偏振免疫分析法)。治療3個月后判定臨床療效。顯效：癥狀消失，NYHA心功能改善Ⅱ級及其以上；有效：癥狀緩解，NYHA心功能改善I級；無效：癥狀無改善，NYHA心功能改善不足Ⅰ級，甚至惡化。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件分析。定量數據經統計學檢驗均符合正態分布，定量數據比較采用兩獨立樣本 t檢驗；定性數據比較采用 χ2檢驗，單項有序列聯表數據比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。患者出院前，心悸、胸悶、呼吸困難、下肢水腫等癥狀明顯好轉，治療組服藥期間肝腎功能正常，未見明顯藥物不良反應。治療3個月后，重新測定6 min步行量，治療組顯著高于對照組[(478.4±57.1)m比(399.2±62.5)m，t=6.757，P＜0.01]。

表2 兩組患者超聲心動圖指標比較（±s）

表2 兩組患者超聲心動圖指標比較（±s）

指標IVRT(ms) t值P組別治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療前119.2±5.7 118.6±4.9 0.580 0.563 204.7±7.5 206.1±6.1 1.053 0.295 0.70±0.13 0.68±0.12 0.820 0.414 47.5±1.2 47.3±1.0 0.931 0.354治療3個月85.4±4.3 94.0±4.1 10.488＜0.01 128.5±8.3 152.4±7.8 15.209＜0.01 1.18±0.21 0.92±0.17 6.999＜0.01 37.2±1.3 40.2±1.3 11.810＜0.01 35.107 27.226＜0.01＜0.01 DT(ms)50.517 38.347＜0.01＜0.01 E／A 14.413 8.155＜0.01＜0.01 LAD(mm)43.176 30.610＜0.01＜0.01

表3 兩組患者BNP與HCY水平比較（±s）

表3 兩組患者BNP與HCY水平比較（±s）

指標BNP（pg／mL）t值P值治療前328.7±48.1 344.2±56.1 1.541 0.126 21.2±5.1 22.0±5.7 0.755 0.452組別治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療3個月179.2±35.2 204.5±42.3 3.251 0.002 14.2±3.3 16.7±4.5 3.219 0.002 18.601 14.060＜0.001＜0.001 HCY(βmol／L)8.546 5.160＜0.001＜0.001

3 討論

DHF發病率隨年齡增加而增加，常繼續于冠心病、高血壓病、擴張型心肌病及肥厚型心肌病等造成的心肌缺血與心肌重構[6]。其臨床特點是心室肥厚、心腔大小正常、LVEF正常或在臨界范圍內、心室肌舒張功能順應性減退和僵硬度增高、左心室舒張期充盈減少并左室舒張末期充盈壓增高[7]，并以肺循環或(和)體循環淤血為主要癥狀和體征。目前，DHF尚無特效療法，臨床主要進行對癥治療，治療一般原則包括維持竇性心律、控制血壓、環節心肌缺血并減輕容量負荷，進而緩解癥狀體征。

DHF發病機制中，能量代謝障礙扮演重要角色。心肌“代謝重構”學說認為[8]，心肌能量代謝過程包括底物的利用、線粒體內的氧化磷酸化和高能三磷酸腺苷(ATP)的轉移和利用3個主要環節，通過改善心肌能量代謝能夠改善心力衰竭患者的心功能分級。心肌舒張是能量依賴性過程，心肌缺血時供能減少，肌漿網鈣泵從肌漿中攝取Ca2+的速度減慢，肌漿中Ca2+濃度下降，心肌去收縮活動延緩，導致舒張速度減慢，時間延長，長此以往心室肌纖維腫脹，彈性回伸力減弱，僵硬度增高，逐漸導致室壁運動的不同步與舒張早期的節段性非同步充盈[9]。故改善心肌能量代謝成為心衰治療的新靶點。曲美他嗪是3-KAT抑制劑，可選擇性抑制脂肪酸氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯，增進葡萄糖的有氧代謝，以提高心肌細胞能量的產生，增加心肌細胞對氧的利用，提高心肌的機械效率。既往研究表明，曲美他嗪可在不影響心肌血供和不依賴血流動力學改變的情況下發揮抗缺血作用，美國心臟病學會／美國心臟病協會(ACC／AHA)將其作為代謝類藥物用于穩定型心絞痛的治療。近年研究表明[10]，DHF患者長期服用曲美他嗪能有效降低外周血內皮素-1與氧自由基濃度，并提高一氧化碳水平，從而減輕血管內皮與心肌細胞受損，改善心肌重構與心功能。故近年來，曲美他嗪逐步應用于心力衰竭尤其是收縮性心力衰竭的臨床治療。

目前，DHF的診斷主要依據癥狀、體格檢查、超聲心動圖檢查、心室造影及一些生化標志物檢測等綜合判斷，其中超聲心動圖檢查以其無創、費用低等優點而廣泛應用，臨床常用于對左心室收縮和舒張功能的評價。本研究結果顯示，治療3個月后，治療組左心室等容松弛減慢指標及左心房內徑、E／A比值等反應左心舒張功能的指標均優于對照組，表明治療組加用鹽酸曲美他嗪治療3個月后對心功能的改善程度要顯著優于對照組；基于心功能的改善，患者活動耐力顯著提高，臨床總有效率較對照組提高近11.00%。雖然超聲心動圖在DHF的診斷中廣泛應用，但其數值精度易受前負荷、心率、心房顫動等因素影響[11]。近年研究表明，患者體內各種生物學標志物的變化與心力衰竭患者心功能分級關系密切。BNP主要是由心室肌細胞分泌的有32個氨基酸組成的多肽類心臟激素，具有利尿、利鈉，擴張動脈及參與血壓、血容量及鹽平衡調節等生物學效應[12]。BNP是用于心力衰竭診斷、鑒別診斷與預后研判的良好指標。血漿BNP濃度和NYHA心功能分級密切相關，BNP診斷CHF的受試者曲線下面積高達0.906 (95%CI：0.865～0.946)[13]。Meta分析表明，BNP水平較 LVEF用于心衰診斷的優勢比為11.6[14]。HCY是一種含硫基氨基酸的中間代謝產物，HCY有多種生物學功效：可通過多種途徑激活患者體內的炎性反應，引起心肌細胞壞死；激活基質金屬蛋白酶，增加心肌間質膠原纖維組織合成，加重心肌重構；激活興奮性神經遞質.增加心率，增加心肌缺血。血漿HCY水平是心血管病的獨立預測因子，HCY水平每升高5 mmol／L，心腦血管病發生的風險可升高 40%[15]。近年有研究表明，HCY是引起老年 DHF患者BNP升高的獨立危險因素，HCY與 BNP呈正相關(r=0.582，P＜0.05)[16]。本研究中治療組患者加服曲美他嗪3個月后，外周血BNP及HCY水平均顯著低于對照組，結合超聲心動圖的改善，可推斷曲美他嗪可顯著改善DHF的臨床療效。

綜上所述，DHF患者在常規治療基礎上加服曲美他嗪，可有效降低體內BNP及HCY水平，有助于改善心室舒張功能，提高運動耐量及臨床療效，長期應用安全可靠，值得推廣。

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A

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