伊馬替尼治療不同分期慢性粒細胞白血病的療效及影響因素分析

南虎松，劉紅

（延邊大學附屬醫院 兒科，吉林 延吉133000）

慢性粒細胞白細胞（chronic myeloid leukemia，CML）是常見的血液系統惡性腫瘤，多伴有Ph染色體陽性、bcr/abl融合基因形成[1]。伊馬替尼是近年來用于CML治療的一類酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷bcr/abl融合基因的形成，已經逐步取代造血干細胞移植治療成為了CML的一線治療方案[2]。CML可分為慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、急變期（blastic phase，BP），不同分期患者的預后情況存在較大差異，對藥物治療的敏感性也不一致。本研究分析了伊馬替尼治療不同分期慢性粒細胞白血病的療效研究及影響因素。

1 對象與方法

1.1 對象

將2012年4月-2014年1月本院收治的130例慢性粒細胞白血病患兒納入研究，納入標準：①貧血、脾臟腫大、胸骨壓痛等臨床癥狀；②骨髓穿刺結果提示Ph基因和BCR-ABI融合基因陽性；③符合《血液病診斷及療效標準》（第2版）中CML的診斷標準；④告知治療風險后簽署知情同意書；⑤接受伊馬替尼治療，并能夠堅持隨訪者。入組患者中，慢性期（CP組）84例、加速期（AP組）27例、急變期（BP組）19例。CP組中男53例、女31例，年齡（10.47±1.48）歲；AP組中男16例、女11例，年齡（10.86±1.35）歲；BP組中男12例、女7歲，年齡（10.14±1.78）歲。3組患者一般資料的比較差異不具有統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

3組患者均接受甲磺酸伊馬替尼（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，商品名格列衛）治療，慢性期、加速期、急變期患者的起始劑量分別為400、600和800mg/d，并在治療過程中逐步加量至600、800和1 000mg/d。根據治療過程中的反應適當調整劑量，若出現嚴重肝臟毒性宜停藥，若出現中性粒細胞或血小板減少時應減量至300mg/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療效果 從血液學緩解、細胞遺傳學緩解、分子生物學緩解三方面評價治療效果：①完全血液學緩解（complete hematologic remission，CHR）：白細胞≤10×109/L、血小板≤450×109/L、外周血未見幼稚細胞；②完全細胞遺傳學反應（complete cytogenetic response，CCR）：骨髓中費城染色體（Ph染色體）陽性細胞消失；③主要分子生物學緩解（maiormolecular response，MMR）：定量PCR≤0.1或較治療前下降≥3log。

1.3.2 生存時間及死亡情況 自患兒獲得第一次完全緩解之日進行隨訪，存活病例隨訪制2014年1月。總體生存時間：首次獲得完全緩解之日至死亡或者截止隨訪之日的總時間；無復發生存時間：首次獲得完全緩解之日至復發或者隨訪截止日的時間。

1.3.3 療效的影響因素 調查兩組患者的治療前的外周血白細胞數目、骨髓中原粒細胞數目、融合基因陽性細胞比例、病程、接受干擾素治療的例數以及治療過程中的停藥時間。

1.4 統計學方法

本組研究所有數據采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（±s），組間比較采用ANOVA方差分析，計數資料比較采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組患者治療效果的比較

CP組患者CHR率為100.00%（84/84），CCR率為85.71%（72/84），MMR率為76.19%（64/84）；AP組患者CHR率為70.30%（19/27），CCR率為55.56%（15/27），MMR率為37.04%（10/27）；BP組患者CHR率 為63.16%（12/19），CCR 率 為52.63%（10/19），MMR率為36.84%（7/19）。慢性期患者的CHR率、CCR率、MMR率均高于加速期患者、急變期患者，差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.2 3組患者生存時間及死亡情況比較

在隨訪期內，慢性期患者的總生存時間、無復發生存時間長于加速期患者、急變期患者，且隨訪期內死亡率低于加速期患者、急變期患者，差異具有統計學意義（P<0.05）。見附表。

附表 不同分期慢性粒細胞白血病患者的生存及死亡情況比較

2.3 治療效果的影響因素分析

血液學、細胞遺傳學、分子生物學不同療效患者的外周血白細胞數目、骨髓中原粒細胞數目、融合基因陽性細胞比例差異不具有統計學意義（P>0.05）；完全緩解患者的病程、停藥時間長于未完全緩解的患者，治療前接受干擾素治療的例數多于未完全緩解的患者，差異具有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

CML是血液系統常見的造血干細胞惡性克隆性疾病，該病起源于骨髓多功能造血干細胞惡性增殖，其特點是粒系細胞及其祖細胞過度增生，超過95.00%的患者出現Ph染色體t（9；22）（q34；q11）并形成融合基因[3]。CML可分為慢性期、加速期和急變期。傳統的干擾素治療、羥基脲治療以及各種化療藥物治療對CML的緩解率較低、不良反應發生率較高，且會誘發發展慢性期CML為急變期或加速期。造血干細胞移植是目前可以徹底治愈CML的唯一有效方法，但供體來源少、移植死亡率高、失敗率高，移植治療的應用受到了限制[4]。甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，IM）能是最早用于臨床治療的絡氨酸激酶抑制劑，屬于2-苯嘧啶衍生物，夠取代bcr/abl融合基因中的ATP結合位點，進而特異性的阻斷bcr/abl絡氨酸激酶的持續磷酸化、抑制Ph染色體陽性白血病的克隆與增殖。伊馬替尼對于Ph染色體陽性、bcr/abl融合基因陽性的惡性血液疾病具有靶向治療的作用[5]。目前，伊馬替尼已被廣泛的應用于CML的治療并取得了巨大的成功，2008年NCCN將伊馬替尼調整為CML的一線治療方案、而將造血干細胞移植調整為二線治療[6]。國外LARSON等[7]的研究認為，無論是初治患者還是接受過其他治療的CML慢性期患者，伊馬替尼的療效均十分理想、完全緩解率得到明顯提高；同樣，伊馬替尼還能使加速期和急變期患者的生存時間明顯延長。

近年來，國內也陸續開始采用馬來酸伊馬替尼來治療慢性粒細胞白血病，但多數研究集中于CML慢性期患者。吳健暉等[8]研究發現，CML慢性期治療后3個月的CHR達到100.00%、12個月CCR達83.00%、18個月MMR達到30.00%。國內研究的結果與國外一致，但是對于加速期、急變期的治療尚缺乏比較研究。本研究選擇接受伊馬替尼治療的慢性期、加速期、急變期CML患者進行研究，慢性期患者的CHR率、CCR率和MMR率均高于加速期患者、急變期患者（P<0.05）。進一步隨訪發現，慢性期患者的總生存時間、無復發生存時間長于加速期患者、急變期患者（P<0.05），且隨訪期內死亡率低于加速期患者、急變期患者（P<0.05）。這就說明伊馬替尼治療在慢性期CML患者中可以取得更為積極的療效，而加速期、急變期CML患者的預后情況較差。本研究還發現在CML的慢性期采用伊馬替尼治療可以取得理想的治療效果，有效實現血液學緩解、細胞遺傳學緩解和分子生物學緩解；而當疾病發展為加速期、急變期后，伊馬替尼的治療效果受到了極大限制，完全緩解率和遠期生存率均大大降低。在臨床實踐中，伊馬替尼治療CML不僅受到疾病分期的影響，還與患者本身的病情、治療情況等有關，明確影響療效的具體因素有助于制定更合理的治療方案。研究發現外周血白細胞數目、骨髓中原粒細胞數目、融合基因陽性細胞比例并不會影響血液學、細胞遺傳學、分子生物學的緩解情況；而病程、停藥時間、治療前接受干擾素治療會影響CML治療的緩解情況。提示CML患者一經確診應盡早接受伊馬替尼治療，在治療過程中保證依從性、避免停藥。

綜上所述，慢性粒細胞白血病慢性期患者接受伊馬替尼治療的療效較好，且療效受到病程、停藥時間以及治療前干擾素治療情況的影響。

[1]CORTES J,QUINTAS CARDAMA A,JONES D,et al.Immune modulation of minimal residual disease in early chronic phase chronic myelogenous leukemia a randomized trial of frontline highdose imatinib mesylate with or without pegylated interferon alpha 2b and granulocytemacrophage colony stimulating factor[J].Cancer,2011,117(3):572-580.

[2]JIANG H,CHEN SS,HUANG XJ,et al.Impact of trough plasma imatinib levels on patients with suboptimal responses after treatment with standard dose of imatinib in chronic-phase chronic myelogenous leukemia[J].Chinese Journal of Practical Internal Medicine,2012,32(2):135-138.

[3]LIU J,GAO L,ZHANG X.Clinical efficiency of allogenic hematopoietic stem cell transplantation combined with imatinibin treatment of Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia[J].J Third Mil Med Univ,2012,34(24):2453-2455.

[4]TONG YQ,LIU B,ZHENG HY,et al.BMI-1 autoantibody as a new potential biomarker for cervical carcinoma[J].PLoS One,2011,6(11):e27804.

[5]CORTES J,QUINTAS-CARDAMA A,KANTARJIAN HM.Monitoring molecular response in chronic myeloid leukemia[J].Cancer,2011,117(6):1113-1122.

[6]XIAO ZJ.8 year follow up update of International Randomized Study of Interferon vs STI571(IRIS)[J].Chinese Journal of New Drugs,2010,19(7):1556-1558.

[7]LARSON RA,DRUKER BJ,GUILHOT F,et al.Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia:a subanalysis of the IRIS study[J].Blood,2008,111(8):4022-4028.

[8]吳健暉,林麗娥.甲磺酸伊馬替尼格列衛治療晚期慢性粒細胞性白血病的臨床療效觀察[J].中國醫院藥學雜志,2012,32(7):522-524.