伊馬替尼治療不同分期慢性粒細(xì)胞白血病的療效及影響因素分析

南虎松，劉紅

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科，吉林 延吉133000）

慢性粒細(xì)胞白細(xì)胞（chronic myeloid leukemia，CML）是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，多伴有Ph染色體陽性、bcr/abl融合基因形成[1]。伊馬替尼是近年來用于CML治療的一類酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷bcr/abl融合基因的形成，已經(jīng)逐步取代造血干細(xì)胞移植治療成為了CML的一線治療方案[2]。CML可分為慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、急變期（blastic phase，BP），不同分期患者的預(yù)后情況存在較大差異，對藥物治療的敏感性也不一致。本研究分析了伊馬替尼治療不同分期慢性粒細(xì)胞白血病的療效研究及影響因素。

1 對象與方法

1.1 對象

將2012年4月-2014年1月本院收治的130例慢性粒細(xì)胞白血病患兒納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：①貧血、脾臟腫大、胸骨壓痛等臨床癥狀；②骨髓穿刺結(jié)果提示Ph基因和BCR-ABI融合基因陽性；③符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第2版）中CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④告知治療風(fēng)險后簽署知情同意書；⑤接受伊馬替尼治療，并能夠堅持隨訪者。入組患者中，慢性期（CP組）84例、加速期（AP組）27例、急變期（BP組）19例。CP組中男53例、女31例，年齡（10.47±1.48）歲；AP組中男16例、女11例，年齡（10.86±1.35）歲；BP組中男12例、女7歲，年齡（10.14±1.78）歲。3組患者一般資料的比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

3組患者均接受甲磺酸伊馬替尼（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，商品名格列衛(wèi)）治療，慢性期、加速期、急變期患者的起始劑量分別為400、600和800mg/d，并在治療過程中逐步加量至600、800和1 000mg/d。根據(jù)治療過程中的反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量，若出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟毒性宜停藥，若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞或血小板減少時應(yīng)減量至300mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果 從血液學(xué)緩解、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、分子生物學(xué)緩解三方面評價治療效果：①完全血液學(xué)緩解（complete hematologic remission，CHR）：白細(xì)胞≤10×109/L、血小板≤450×109/L、外周血未見幼稚細(xì)胞；②完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（complete cytogenetic response，CCR）：骨髓中費城染色體（Ph染色體）陽性細(xì)胞消失；③主要分子生物學(xué)緩解（maiormolecular response，MMR）：定量PCR≤0.1或較治療前下降≥3log。

1.3.2 生存時間及死亡情況 自患兒獲得第一次完全緩解之日進(jìn)行隨訪，存活病例隨訪制2014年1月。總體生存時間：首次獲得完全緩解之日至死亡或者截止隨訪之日的總時間；無復(fù)發(fā)生存時間：首次獲得完全緩解之日至復(fù)發(fā)或者隨訪截止日的時間。

1.3.3 療效的影響因素 調(diào)查兩組患者的治療前的外周血白細(xì)胞數(shù)目、骨髓中原粒細(xì)胞數(shù)目、融合基因陽性細(xì)胞比例、病程、接受干擾素治療的例數(shù)以及治療過程中的停藥時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本組研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），組間比較采用ANOVA方差分析，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療效果的比較

CP組患者CHR率為100.00%（84/84），CCR率為85.71%（72/84），MMR率為76.19%（64/84）；AP組患者CHR率為70.30%（19/27），CCR率為55.56%（15/27），MMR率為37.04%（10/27）；BP組患者CHR率 為63.16%（12/19），CCR 率 為52.63%（10/19），MMR率為36.84%（7/19）。慢性期患者的CHR率、CCR率、MMR率均高于加速期患者、急變期患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 3組患者生存時間及死亡情況比較

在隨訪期內(nèi)，慢性期患者的總生存時間、無復(fù)發(fā)生存時間長于加速期患者、急變期患者，且隨訪期內(nèi)死亡率低于加速期患者、急變期患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見附表。

附表 不同分期慢性粒細(xì)胞白血病患者的生存及死亡情況比較

2.3 治療效果的影響因素分析

血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)不同療效患者的外周血白細(xì)胞數(shù)目、骨髓中原粒細(xì)胞數(shù)目、融合基因陽性細(xì)胞比例差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；完全緩解患者的病程、停藥時間長于未完全緩解的患者，治療前接受干擾素治療的例數(shù)多于未完全緩解的患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

CML是血液系統(tǒng)常見的造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，該病起源于骨髓多功能造血干細(xì)胞惡性增殖，其特點是粒系細(xì)胞及其祖細(xì)胞過度增生，超過95.00%的患者出現(xiàn)Ph染色體t（9；22）（q34；q11）并形成融合基因[3]。CML可分為慢性期、加速期和急變期。傳統(tǒng)的干擾素治療、羥基脲治療以及各種化療藥物治療對CML的緩解率較低、不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且會誘發(fā)發(fā)展慢性期CML為急變期或加速期。造血干細(xì)胞移植是目前可以徹底治愈CML的唯一有效方法，但供體來源少、移植死亡率高、失敗率高，移植治療的應(yīng)用受到了限制[4]。甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，IM）能是最早用于臨床治療的絡(luò)氨酸激酶抑制劑，屬于2-苯嘧啶衍生物，夠取代bcr/abl融合基因中的ATP結(jié)合位點，進(jìn)而特異性的阻斷bcr/abl絡(luò)氨酸激酶的持續(xù)磷酸化、抑制Ph染色體陽性白血病的克隆與增殖。伊馬替尼對于Ph染色體陽性、bcr/abl融合基因陽性的惡性血液疾病具有靶向治療的作用[5]。目前，伊馬替尼已被廣泛的應(yīng)用于CML的治療并取得了巨大的成功，2008年NCCN將伊馬替尼調(diào)整為CML的一線治療方案、而將造血干細(xì)胞移植調(diào)整為二線治療[6]。國外LARSON等[7]的研究認(rèn)為，無論是初治患者還是接受過其他治療的CML慢性期患者，伊馬替尼的療效均十分理想、完全緩解率得到明顯提高；同樣，伊馬替尼還能使加速期和急變期患者的生存時間明顯延長。

近年來，國內(nèi)也陸續(xù)開始采用馬來酸伊馬替尼來治療慢性粒細(xì)胞白血病，但多數(shù)研究集中于CML慢性期患者。吳健暉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，CML慢性期治療后3個月的CHR達(dá)到100.00%、12個月CCR達(dá)83.00%、18個月MMR達(dá)到30.00%。國內(nèi)研究的結(jié)果與國外一致，但是對于加速期、急變期的治療尚缺乏比較研究。本研究選擇接受伊馬替尼治療的慢性期、加速期、急變期CML患者進(jìn)行研究，慢性期患者的CHR率、CCR率和MMR率均高于加速期患者、急變期患者（P<0.05）。進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，慢性期患者的總生存時間、無復(fù)發(fā)生存時間長于加速期患者、急變期患者（P<0.05），且隨訪期內(nèi)死亡率低于加速期患者、急變期患者（P<0.05）。這就說明伊馬替尼治療在慢性期CML患者中可以取得更為積極的療效，而加速期、急變期CML患者的預(yù)后情況較差。本研究還發(fā)現(xiàn)在CML的慢性期采用伊馬替尼治療可以取得理想的治療效果，有效實現(xiàn)血液學(xué)緩解、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和分子生物學(xué)緩解；而當(dāng)疾病發(fā)展為加速期、急變期后，伊馬替尼的治療效果受到了極大限制，完全緩解率和遠(yuǎn)期生存率均大大降低。在臨床實踐中，伊馬替尼治療CML不僅受到疾病分期的影響，還與患者本身的病情、治療情況等有關(guān)，明確影響療效的具體因素有助于制定更合理的治療方案。研究發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞數(shù)目、骨髓中原粒細(xì)胞數(shù)目、融合基因陽性細(xì)胞比例并不會影響血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的緩解情況；而病程、停藥時間、治療前接受干擾素治療會影響CML治療的緩解情況。提示CML患者一經(jīng)確診應(yīng)盡早接受伊馬替尼治療，在治療過程中保證依從性、避免停藥。

綜上所述，慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者接受伊馬替尼治療的療效較好，且療效受到病程、停藥時間以及治療前干擾素治療情況的影響。

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[2]JIANG H,CHEN SS,HUANG XJ,et al.Impact of trough plasma imatinib levels on patients with suboptimal responses after treatment with standard dose of imatinib in chronic-phase chronic myelogenous leukemia[J].Chinese Journal of Practical Internal Medicine,2012,32(2):135-138.

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[8]吳健暉,林麗娥.甲磺酸伊馬替尼格列衛(wèi)治療晚期慢性粒細(xì)胞性白血病的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,32(7):522-524.