天晴甘平對惡性淋巴瘤綜合化療后肝功能保護的臨床研究

劉東芳，張寶琴，趙曉亮，甘 靜，鄭雅珍，張成俠，馮志剛，劉艷芬，訾建杰，劉 欣，李素欣

(唐山市人民醫院血液科1、檢驗科2，河北 唐山 063000)

天晴甘平對惡性淋巴瘤綜合化療后肝功能保護的臨床研究

劉東芳1，張寶琴2，趙曉亮1，甘 靜2，鄭雅珍1，張成俠1，馮志剛1，劉艷芬1，訾建杰1，劉 欣1，李素欣1

(唐山市人民醫院血液科1、檢驗科2，河北 唐山 063000)

目的 探討天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)對惡性淋巴瘤綜合化療后肝功能的保護與治療作用。方法選擇2013年1月至2014年12月期間我院血液科收治的惡性淋巴瘤住院化療患者75例，將其按照化療前后的肝功能情況分為三組：觀察組16例，為化療前伴有肝功能損傷或肝臟疾病史者；余59例患者為化療前未出現肝功能異常或無肝臟疾病史者，根據對等原則分為天晴甘平預防組29例和對照組30例。觀察組與預防組化療前采取天晴甘平進行治療或預防，對照組在化療過程中采用葡萄糖胰島素氯化鉀注射液以及服用益肝靈片進行肝臟保護。觀察并比較三組患者化療后藥物性肝功能損害的發生率以及化療前后的肝功能各功指標變化情況。結果預防組和觀察組化療后藥物性肝損發生率分別為6.90%和32.25%，而對照組的藥物性肝損發生率高達60.00%，預防組、觀察組化療后藥物性肝損發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.01或0.05)；在化療時間≥20 d患者中，預防組、觀察組藥物性肝損發生率也明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.01或0.05)；觀察組患者化療后谷丙轉氨酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)以及β谷胺酰轉肽酶(GGT)水平比化療前均明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05或0.01)，而血清總膽紅素(TB)、白蛋白(ALB)水平化療前后比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；預防組化療前后各項肝功能指標值比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；對照組化療后的ALT與GGT水平比治療前均明顯上升(P＜0.05)，而化療前后患者的AST、ALB、ALP以及TB水平則均無明顯變化，差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論天晴甘平對惡性淋巴瘤患者化療后肝功能具有非常好的保護性，能有效預防或者降低化療后的肝功能損害，并能快速、有效地將損傷的肝臟功能恢復正常。

天晴甘平；惡性淋巴瘤；藥物性肝損害；化療

當前惡性淋巴瘤的治療仍然以藥物化療為主，其臨床療效確切，但化療藥物不可避免對肝臟造成損害。目前已知的絕大多數化療藥物都被證明會對肝功能造成各種損害，甚至會引起肝功能衰竭，給患者和家庭、社會帶來沉重的負擔。因此在淋巴瘤患者化療過程中，及時應用保護肝功能的藥物就顯得意義重大。實際工作中，筆者應用天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)對29例行藥物化療的淋巴瘤患者進行肝功能保護，療效顯著，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2014年12月期間我科收治的惡性淋巴瘤住院化療患者75例，均符合我國血液系統疾病中關于淋巴瘤的診斷及分型標準[1]。霍奇金病(Hodgkin disease，HD)10例，非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)65例。按照化療前后的肝功能情況分為三組，即將化療之前伴有肝功能損傷患者6例及10例伴有肝臟疾病過往史患者納入觀察組，其中男性11例，女性5例；年齡28～76歲，平均(64.8±4.1)歲；NHL14例，HD 2例。將其余化療前未出現肝功能異常或無肝臟疾病史者的59例患者按照對等原則分為天晴甘平預防組與對照組。天晴甘平預防組29例，男性20例，女性9例；年齡27～78歲，平均(65.3±3.9)歲；NHL 25例，HD 4例。對照組30例，男性19例，女性11例；年齡28～79歲，平均(65.5±4.2)歲；NHL 26例，HD 4例。三組患者在年齡、性別比、疾病分型方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 ①NHL化療方案：采取環磷氮芥+阿克拉霉素B+長春新堿+去氫可的松(CHOP)、環磷氮芥+長春新堿+阿克拉霉素B+氟甲強的松龍(CVAD)、鬼臼乙叉甙+阿克拉霉素B+長春新堿+去氫可的松+環磷氮芥(EPOCH)、氨甲基葉酸(MTX)等方案進行。②HD化療方案：采取阿克拉霉素B+爭光霉素+長春新堿+三嗪咪唑胺(ABVD)或雙氯乙基甲胺+長春新堿+甲基芐肼+去氫可的松(MOPP)方案進行。

1.2.2 肝功能保護方案 (1)預防組：患者于化療前1 d開始口服天晴甘平(通用名：甘草酸二銨腸溶膠囊，江蘇正大天晴藥業有限公司生產，國藥準字H20040628)，150 mg/次，3次/d。持續服用至整個化療療程結束方可停藥，并且再次檢查患者肝臟功能。(2)對照組：患者在化療過程中采取葡萄糖胰島素氯化鉀注射液以及服用益肝靈片進行肝臟保護。葡萄糖胰島素氯化鉀注射液靜脈滴注，500 ml/次，1次/d，益肝靈片口服，77 mg(2片)/次，3次/d，持續至化療結束，化療結束后檢查患者肝臟功能情況，對發生肝功能損傷的患者，在化療結束后也采取天晴甘平治療。(3)觀察組：患者于入組后即刻采用天晴甘平(通用名：甘草酸二銨腸溶膠囊，江蘇正大天晴藥業有限公司生產，國藥準字H20040628)進行治療，口服，150 mg/次，3次/d，持續至化療結束，檢查患者肝臟功能。入組的75例患者均在疾病化療之前與化療療程結束后，分別檢查肝臟功能，肝炎標記物，肝臟多普勒超聲。

1.3 評價方法 藥物源性肝臟損害以國際共識會議為參照標準[2]。具體肝損分型為：(1)肝細胞損傷型：谷丙轉氨酶(ALT)超過2倍正常值的上限(ULN)，或ALT是堿性磷酸酶(ALP)的5倍；(2)膽汁淤積型：ALT超過2倍正常值的上限(ULN)，或ALT/ ALP比值不超過2；(3)混合型：ALT和ALP都超過2倍ULN，同時ALT/ALP比值介于2～5中間。肝臟損害程度分3度，輕度損害：ALT值介于2～5倍ULN，總膽紅素(T-Bil)處于正常范圍；中度損害：ALT超過5～10倍ULN；或者ALT小于5倍ULN，但T-Bil值處于2～5倍ULN；重度損害：ALT超過5倍的ULN，T-Bil超過5倍的ULN。

1.4 療效判定 采用世界衛生組織(WHO)所制定的化療藥物肝臟損害分級標準進行評估，保護肝功能療效標準，顯效：肝損臨床癥狀基本消失，或者有顯著的改善，ALT、T-Bil值達到正常，肝功能總體恢復至正常水平，機體狀態良好；有效：肝損臨床癥狀有所緩解，ALT、T-Bil指標值比治療之前降低了≥50%；無效：肝損臨床癥狀沒有得到緩解或者癥狀越發嚴重，ALT、T-Bil指標值與治療前比較，降低幅度＜50%。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學方法 應用SPSS16.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采取單個因素的方差分析，治療前后值比較采用t檢驗。計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者化療后的藥物性肝損情況比較 預防組、觀察組化療后藥物性肝損發生率分別為6.90%與32.25%，而對照組的藥物性肝損發生率高達60.00%，預防組、觀察組化療后藥物性肝損發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義(χ2=14.362，P＜0.01；χ2=4.360，P＜0.05)，見表1。

表1 三組患者化療后的藥物性肝損情況比較[例（%）]

2.2 三組患者不同化療時間的藥物肝損發生率比較 在化療時間＜20 d的患者中，預防組、觀察組藥物性肝損發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義(χ2=16.341，P＜0.01；χ2=3.964，P＜0.05)；在化療時間≥20 d的患者中，預防組、觀察組藥物性肝損發生率也顯著低于對照組，差異均有統計學意義(χ2=18.121，P＜0.01；χ2=3.886，P＜0.05)，見表2。

表2 三組患者不同化療時間的藥物肝損發生率比較

2.3 三組化療前后肝功能指標變化比較 觀察組患者化療后ALT、AST、ALP以及β谷胺酰轉肽酶(GGT)水平比化療前有明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)，而血清總膽紅素(TB)、白蛋白(ALB)水平化療前后無明顯變化(P＞0.05)；預防組化療前后各項肝功能指標值均無明顯的變化(P＞0.05)；對照組化療以后ALT與GGT水平比治療前有明顯的上升，差異均有統計學意義(P＜0.05)，化療前后患者AST、ALB、ALP以及TB水平值并無明顯的變化(P＞0.05)，見表3和表4。

表3 三組化療前后的肝臟ALT、AST、ALB動態水平變化比較(±s)

表3 三組化療前后的肝臟ALT、AST、ALB動態水平變化比較(±s)

注：與同期對照組進行比較，aP＜0.01，bP＜0.05；與同期預防組進行比較，cP＜0.05，dP＜0.01；與同組化療前進行比較比較，eP＜0.05，fP＜0.01。

組別 例數觀察組預防組對照組F值P值16 29 30 ALT(U/L) AST(U/L) ALB(g/L)化療前81.6±39.8ad31.1±17.6 30.9±18.2 9.014＜0.05化療后50.2±26.8cf31.1±18.1 47.3±22.2e8.125＜0.05化療前67.3±29.8c30.4±12.9 31.0±12.5 9.035＜0.05化療后51.9±20.3ade29.7±13.0b35.2±11.9c32.651＜0.01化療前35.3±4.6 38.9±9.1 38.0±8.8 5.132＞0.05化療后30.1±6.1 39.6±9.0 43.0±11.1 5.036＞0.05

表4 三組化療前后TB、ALP、GGT動態水平比較(±s)

表4 三組化療前后TB、ALP、GGT動態水平比較(±s)

注：與同期對照組比較，aP＜0.01，bP＜0.05；與同期預防組進行比較，cP＜0.05，dP＜0.01；與同組化療前進行比較，eP＜0.05，fP＜0.01。

組別 例數化療后TB(μmol/L) ALP(U/L) GGT(U/L)化療前 化療后 化療前 化療后 化療前30.1±11.6ae33.0±13.8b42.0±11.1 14.124＜0.01觀察組預防組對照組F值P值16 29 30 18.2±7.1 14.1±6.3 14.5±6.0 4.361＞0.05 16.2±6.2 14.7±5.8 15.1±4.3 5.106＞0.05 82.7±40.1ac69.1±24.5 68.3±28.5 9.758＜0.05 56.2±24.9adf70.5±24.6 75.1±28.9 8.643＜0.05 46.0±18.1ad34.2±13.1 33.9±13.0 8.032＜0.05

3 討 論

目前，臨床使用的絕大多數惡性腫瘤化療藥物都會對機體肝臟產生毒性，從而導致不同程度的藥物性肝損害。其藥物的毒理作用主要為中毒性肝損害與變態反應性肝損害，其中前者以微粒體酶機制，膽紅素代謝機制，活性氧的毒性機制等多見[3]；后者則以肝臟特異性免疫抗體機制，細胞過度免疫機制，膽汁淤積因子作用等為主[4]。一般而言，聯合化療后肝臟的損害有兩種類型：一是體制性肝細胞損害，其機理在于人體自身對某些化療的藥物或這些藥物的各種中間代謝產物過度敏感；二是藥物源性肝損害，其機制在于化療藥物及其各種中間代謝產物在人體肝臟代謝過程中對肝臟細胞產生的直接性破壞作用。這兩種損害均可導致人體肝臟細胞壞死、肝細胞脂肪變性、肝臟膽汁淤積、肝臟內血管破壞[5]等。這些負面情況一旦出現，會極大影響化療的進程，甚至中斷化療。因此如何有效的在惡性淋巴瘤化療過程中保護肝臟細胞，減少化療藥物對肝臟的不良刺激，保障化療進程順利進行就顯得尤為重要。

甘草酸二銨源自于中藥甘草，是第3代提取物，多項臨床研究指出[6-7]：甘草酸二銨可以顯著提高機體的抗炎能力、調節人體免疫、尤其可以保護肝臟細胞膜，使細胞膜穩定存在，同時還可以改善機體膽紅素代謝過程、防止肝臟出現纖維化進程等，近年來逐漸在臨床得到廣泛使用。分子藥理學顯示，甘草酸具有高親水性、高極性的大分子物質特性，傳統的口服劑型人體腸道吸收率低，導致血藥濃度無法達到應有的治療水平。而臨床中常使用的甘草酸二銨注射液則容易出現療程限制、輸液反應、停藥后肝臟損害容易反復等不利情況。甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平)采取了特殊的制劑工藝，采取了甘草酸與磷脂結合形成的脂質復合體，這樣極大地增加了藥物的水溶性，有效利用口服甘草酸主要是人體腸道吸收的特質，制成腸溶劑型，使得藥物定點在腸道內有效釋放，進而利于藥物有效成分的吸收，加強了藥物的臨床療效。

本次研究中的天睛甘平預防組與觀察組，在采取天晴甘平進行治療或預防以后，患者化療后藥物性肝功能損害的發生率明顯低于未采用天晴甘平預防治療的對照組(P＜0.05或P＜0.01)。同時，對照組中化療后出現肝損的患者在化療結束后也采用天晴甘平治療，發現患者的異常肝功能指標值均得到明顯的改善，這充分表明了天晴甘平對化療后損害的肝功能具有一定的修復性，并且副作用較少。本次研究結果還提示，對于化療時間相對較長的患者，天晴甘平在預防性治療化療后肝損中作用明顯。在本組化療時間＞20 d的患者中，預防組化療后肝功能損害發生率要比對照組顯著降低(P＜0.01)，即使對于治療前就伴有肝功能損傷或伴有肝臟疾病史的觀察組，化療后的藥物性肝功能損傷率也明顯低于對照組(P＜0.05)，這說明了天晴甘平對惡性淋巴瘤患者行化療治療中的肝功能具有非常好的保護作用，能有效預防或者降低化療后的肝功能損害，并能快速、有效地將損傷的肝臟功能恢復正常，從而充分保障了患者后期治療的順利開展。同時，也大大降低了惡性淋巴瘤患者化療期間的痛苦，提高了生存質量，這對提高化療療效及遠期預后具有非常重要的意義。

盡管惡性淋巴瘤患者在行化療后，其肝臟功能的損害輕重程度不同，且多數患者需要多種化療藥物的聯用，肝臟損害的程度更是不易掌握。但在臨床實踐中，大多數的患者都會在化療過程中出現血清轉氨酶水平升高，由于化療采用藥物眾多，不易區分具體是何種化療藥物而導致的肝臟損害。所以，臨床中化療患者一旦出現明顯的肝臟損害，往往不得不停止所有的化療藥物，中斷化療進程，從而影響腫瘤的治療效果。在化療前后運用天晴甘平可以有效地保護肝臟功能，使患者能平穩度過整個化療階段，有利于腫瘤的治療。

[1]張之南.血液病療效與診斷標準[M].北京:科學出版社,2007: 217-220.

[2]歷有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略[J].中華肝臟病雜志,2004,12(7):445-446.

[3]Miyazaki M,Rosenblum JS,Kasahara Y,et al.Determination of enzymatic source of alanine aminotransferase activity in serum from dogs with liver injury[J].J Pharmacol Toxicl Methods,2009,60(3): 307-315.

[4]Daly AK.Drug-induced liver injury:past,present and future[J]. Pharmacogenornics,2010,11(5):607-608.

[5]Tsuruoka N,Abe K,Wake K,et al.Hepatic protection by glycyrrhizin and inhibition of iNOS expression in concanavalin A-induced liver injury in mice[J].Inflamm Res,2009,58(9):593-599.

[6]賈貽紅,張玉泉.凱西萊與甘利欣治療抗結核藥物性肝病的療效比較[J].中國老年學雜志,2012,32(24):5432-5433.

[7]唐明珍,張 松.甘利欣在治療腫瘤化療所致肝損害中的臨床應用探討[J].齊齊哈爾學院學報,2012,33(9):1169-1170.

Effect of TianQingGanPing on liver function after comprehensive chemotherapy in patients with malignant lymphom.

LIU Dong-fang1,ZHANG Bao-qin2,ZHAO Xiao-liang1,GAN Jing2,ZHENG Ya-zhen1,ZHANG Cheng-xia1, FENG Zhi-gang1,LIU Yan-fen1,ZI Jian-jie1,LIU Xin1,LI Su-xin1.Department of Hematology1,Department of Clinical Laboratory2,Tangshan People's Hospital,Tangshan 063000,Hebei,CHINA

Objective To explore the protective and therapeutical role of TianQingGanPing(Glycyrrhizic acid diamine enteric capsules)on liver function after comprehensive chemotherapy in patients with malignant lymphoma.MethodsA total of 75 patients with malignant lymphoma undergoing chemotherapy in Department of Hematology in our hospital from Jan.2013 to Dec.2014 were enrolled in the study,which were divided into three groups according to the liver function before and after chemotherapy:observation group(16 patients with liver function injury or history of liver disease before chemotherapy),prevention group(29 of the 59 patients without liver function injury or history of liver disease before chemotherapy),control group(30 of the 59 patients without liver function injury or history of liver disease before chemotherapy).The observation group and prevention group applied TianQingGanPing for prevention and treatment before chemotherapy,while the control group used glucose-insulin and potassium chloride injection and Yi Ganling Tablet for liver protection in the process of chemotherapy.The incidence of drug-induced liver function injury after chemotherapy and changes of liver function indexes before and after chemotherapy were compared between the three groups.ResultsThe incidence of drug-induced liver function injury after chemotherapy were 6.90%in the prevention group and 32.25%in the observation group,significantly lower than 60.00%in the control group(P＜0.01 orP＜0.05).For patients undergoing chemotherapy for more than 20 d,the incidence of drug-induced liver function injury in the prevention group and the observation group was significantly lower than that in the control group(P＜0.01 orP＜0.05).In the observation group,the alanine aminotransferase(ALT),aspartate amino-transferase(AST),alkaline phosphatase(ALP)andγ-glutamyltranspetidase(GGT)level after chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy(P＜0.01 orP＜0.05),while serum total bilirubin(TB),and albumin (ALB)showed no statistically significant difference before and after chemotherapy(P＞0.05).In the prevention group,the liver function indexes all showed no statistically significant difference before and after chemotherapy(P＞0.05).In the control group,ALT and GGT levels after chemotherapy were significantly increased compared with those before treatment(P＜0.05),while AST,ALB,ALP and TB levels had no significant changes before and after chemotherapy(P＞0.05).ConclusionTianQingGanPing has significant protective effect on the liver function after chemotherapy in patients with malignant lymphoma,which can effectively prevent or reduce the liver function injury after chemotherapy,and help quickly and efficiently return the liver function injury to normal.

TianQingGanPing(Glycyrrhizic acid diamine enteric capsules);Malignant lymphoma;Drug-induced liver function injury;Chemotherapy

R733

A

1003—6350（2015）23—3448—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1251

2015-06-25)

河北省衛生廳項目(編號：20150979)

劉東芳。E-mail：tsliudongfang15@163.com