恩替卡韋治療代償期和失代償期乙肝肝硬化療效比較

羅東鳳，丁 南

（佛山市第一人民醫院感染科1、神經內科2，廣東 佛山 528000）

恩替卡韋治療代償期和失代償期乙肝肝硬化療效比較

羅東鳳1，丁 南2

（佛山市第一人民醫院感染科1、神經內科2，廣東 佛山 528000）

目的 觀察恩替卡韋(ETV)治療代償期和失代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒效果。方法108例乙肝肝硬化患者均采用ETV治療，其中代償期患者63例(代償期組)，失代償期患者45例(失代償期組)，兩組均治療96周，比較兩組患者治療前后不同時間的肝功能、HBV DNA、Child-pugh積分等指標的變化。結果治療后第24、48、96周，兩組患者的白蛋白(ALB)、膽堿酯酶(ChE)、谷丙轉氨酶(ALT)、Child-pugh評分、HBV-DNA檢測值均較治療前逐漸好轉且差異均具有統計學意義(P＜0.05)；治療前、治療第24、48、96周代償期組患者的ALB、CHE、ALT、Child-pugh評分、HBV-DNA檢測值均明顯優于失代償期組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；代償期組治療后第96周與治療前的ALB、CHE、ALT、Child-pugh評分、HBV-DNA檢測值差值絕對值均高于失代償期組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；代償期組的ALT復常率為96.83%，HBV-DNA轉陰率為93.65%，均明顯高于失代償期組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。治療過程中，代償期組的上消化道出血率為3.17%，明顯低于失代償期組的17.78%，差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論ETV在治療代償期和失代償期乙肝肝硬化患者中均具有改善肝功能，降低HBV-DNA病毒載量的效果，但治療代償期患者的效果更佳顯著。

恩替卡韋；代償期；失代償期；乙肝肝硬化；抗病毒

乙肝肝硬化[1-2]為嚴重威脅者患者的生命及健康的臨床常見慢性病。代償期乙肝肝硬化為其早期階段，多由乙型肝炎病毒(HBV)感染、正常的肝臟組織遭到破壞所致。且容易被忽視，致大部分乙肝患者發展到終末階段即失代償期階段[3]。這一時期，患者常伴有上消化道出血、腹水等癥狀，給臨床治療帶來了難度。目前，肝臟移植是治療肝硬化最為有效的方法，但其費用高、手術難度大、風險高，且肝源有限，很難滿足廣大肝硬化患者的需求。臨床多應用藥物治療，選擇較合適的藥物是治療乙肝肝硬化的關鍵。很多專家證實[4]，HBV-DNA載量對乙型肝炎肝硬化有較大影響，因此采用合適的抗病毒藥物對HBV患者意義較大。為此，筆者對恩替卡韋(ETV)治療乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料進行回歸性分析，旨在探討ETV的初始抗病毒效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院感染科2011年1月至2012年12月收治的108例乙肝肝硬化患者作為研究對象，其中代償期患者63例(代償期組)、失代償期患者45例(失代償期組)。代償期組男性39例，女性24例；年齡38～70歲，平均(55.81±8.27)歲。失代償期組男性29例，女性16例；年齡44～70歲，平均(57.08± 7.24)歲。兩組患者年齡、性別構成比較差異無統計學意義(P＞0.05)。納入標準[5]：本次研究所有患者均為在本院規范化接受ETV治療時間≥96周的患者；年齡18～70歲；代償期和失代償期的診斷標準依據2000年全國病毒性肝炎學術會議修訂的《病毒性肝炎方式方案》、2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南中的標準》；本研究在獲得患者的知情同意并通過醫學倫理委員會的批準后實施。排除標準[6]：原發性肝癌患者、酒精性肝硬化患者、免疫代謝及其他原因引起的肝硬化患者；未能完成96周ETV治療的患者；對ETV治療嚴重不耐受的患者。

1.2 治療方法 代償期組及失代償期組患者均采用常規保肝降酶藥物進行治療，同時口服給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H10029001)，0.5 mg/次，1次/d。兩組患者均治療96周，96周后分別對治療前、后不同時間的肝功能、HBV-DNA、Child-pugh積分等指標變化進行評價。

1.3 檢測方法

1.3.1 生化指標檢測 采用武漢派亞HCC-8622全自動生化儀(由武漢欣德昇醫療器械有限公司提供)檢測HBV患者的谷丙轉氨酶(ALT)，谷丙轉氨酶(ALT)檢測試劑盒購自上海超研生物科技有限公司；采用西門子流水線ADVlA2400對白蛋白(ALB)進行檢測，所需試劑為原裝試劑；采用光化學法通過強生公司VITROSAS51儀器對膽堿酯酶(ChE)進行檢測，所需試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。上述操作步驟嚴格按照上述試劑盒說明書進行。

1.3.2 HBV-DNA定量檢測 采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(PCR)法對HBV-DNA進行定量檢測，其中，HBV-DNA定量檢測試劑盒(熒光PCR法)由中山大學達安基因股份有限公司提供。

1.3.3 Child-pugh分級 參照Child-Pugh分級[7]要求，對上述兩組治療前、治療后第24、48、96周各項指標變化進行Child-Pugh評分，計算并比較治療前、治療后第24、48、96周代償期組及失代償期組患者的分值。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者治療前、治療后第24、48、96周的ALB、膽堿酯酶(CHE)、ALT、Child-pugh評分、HBV-DNA的變化情況；并比較兩組患者的ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、肝硬化硬度變化情況；觀察兩組患者的肝癌發病率、上消化道出血率。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間肝功能等指標比較采用兩組獨立樣本的t檢驗，治療后不同時間與治療前組內比較采用配對t檢驗，兩組間ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、肝癌發生率、上消化道出血率比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后不同時間的肝功能等指標比較 治療后第24、48、96周，代償期組和失代償期組患者的ALB、CHE、ALT、Child-pugh評分、HBV-DNA檢測值均較治療前逐漸好轉且差異均具有統計學意義(P＜0.05)；在治療前、治療后第24、48、96周代償期組患者的ALB、CHE、ALT、Child-pugh評分、HBV-DNA檢測值均顯著的優于失代償期組患者(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后不同時間的肝功能指標比較(±s)

表1 兩組患者治療前后不同時間的肝功能指標比較(±s)

注：與治療前比較aP＜0.05，與失代償期組比較bP＜0.05。

組別代償期組(n=63)治療前治療24周治療48周治療96周治療96周-治療前失代償期組(n=45)治療前治療后24周治療后48周治療后96周治療96周-治療前ALB(g/L)CHE(IU/L)ALT(U/L)Child-pugh評分(分)HBV-DNA(log10 coppies/ml) 35.3±5.8 37.2±5.6ab40.9±5.4ab44.1±4.8ab8.8±1.4b3578±1124 4826±1308ab6024±1509ab6708±1775ab3130±574b85.4±73.9 64.9±43.2ab48.8±27.9ab26.7±23.8ab58.7±3.9b5.9±1.8 5.2±1.4ab4.1±1.1ab1.8±0.8ab4.1±0.7b6.02±1.32 5.26±1.17ab3.81±0.96ab2.14±0.75ab3.88±0.57b 31.3±4.7 33.2±5.5a36.3±5.1a38.4±5.0a7.1±1.6 2519±782 3189±9847a4809±1176a5209±1429a2690±448 93.5±95.8 86.4±72.3a59.3±32.5a39.8±28.4a53.7±4.1 8.7±2.1 7.4±1.8a6.2±1.7a5.2±1.4a3.5±0.8 5.77±1.29 5.13±1.26a4.43±0.91a3.52±0.63a2.25±0.62

2.2 兩組患者的ALT復常率和HBV-DNA轉陰率比較 代償期組患者的ALT復常率和HBV-DNA轉陰率均明顯高于失代償期組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的ALT復常率和HBV-DNA轉陰率比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后的肝臟硬度檢測結果比較 治療前、治療96周后兩組患者的肝臟硬度檢測值差異均具有統計學意義(P＜0.05)，代償期組患者的硬度值較治療前顯著降低(P＜0.05)，失代償期組也降低但差異無統計學意義(P＜0.05)，見表3和圖1。

表3 兩組患者治療前后的肝臟硬度檢測結果比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的肝臟硬度檢測結果比較(±s)

注：a與治療前比較，P＜0.05；b與失代償期組比較，P＜0.05。

組別代償期組(n=63)失代償期組(n=45)t值P值治療前18.6±5.9 29.7±7.4 8.664＜0.001 96周13.2±3.8ab27.6±6.5 14.474＜0.001治療前后差值5.4±2.1b2.1±1.6 8.859＜0.001

圖1 兩組患者治療前后的肝臟硬度檢測值比較

2.4 兩組患者治療過程中肝癌發生率和上消化道出血率比較 治療過程中，代償期組患者的上消化道出血率顯著低于失代償期組，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表4。

表4 兩組患者治療過程中肝癌發生率和上消化道出血率比較[例(%)]

3 討論

乙型肝炎導致的肝硬化發病原因主要是一種或多種因素引發的肝臟組織進行性、彌漫性及纖維性[8]病變。研究發現，慢性乙肝是由免疫耐受、免疫清除、非活動或低復制階段以及再治療階段組成的，當患者處于免疫耐受階段時其機體HBV復制較為活躍，然此時肝臟的組織學沒有異常變化或變化輕微[9]。而慢性乙肝的免疫清除階段以及再治療階段是乙肝肝硬化的高發期，此時免疫復制較為活躍，機體免疫系統在清除肝細胞內HBV的過程中將會造成肝細胞的壞死，這時會使肝臟內纖維組織出現修復增生，致肝臟內出現反復的炎癥反應及壞死現象。但肝臟的纖維組織卻反復增生，最終導致肝臟內出現纖維化或肝硬化。HBV病毒的活躍復制是發病誘因[10]，持續高HBV-DNA患者，其發生乙肝肝硬化的概率會隨之增高。有專家[11]在一項有關HBV-DNA載量與肝臟疾病/肝癌的風險評估中發現，在研究初期HBV-DNA載量較大的患者，其發展為肝硬化或者肝癌的機會更大，活躍的病毒復制還能導致肝臟病變的進展[12]。代償期乙肝肝硬化為肝病的早期階段，如果在此階段給予有效、合理的治療將會降低HBV復制的速度，減輕乙肝的進一步發展，阻止其發展為更為難治的失代償乙肝肝硬化病變[13]。然而，由于臨床多種因素的存在，致使大部分乙肝患者發展到肝硬化失代償期階段。謝琳琳等[14]在慢性乙肝病毒感染的臨床指南中指出，對于代償期還是失代償期乙肝肝硬化患者而言，尤其是失代償期乙肝肝硬化患者，不論HBV-DNA水平怎樣，都需終生進行抗病毒治療，最終抑制HBV病毒再激活。本組研究結果顯示，代償期組和失代償期組患者治療后HBV-DNA等肝臟各項指標均較治療前逐漸好轉(P＜0.05)；代償期組患者HBV-DNA等肝臟各項指標治療前、后均優于失代償期組患者(P＜0.05)。上述結果提示采用抗病毒治療能夠改善乙型肝炎肝硬化患者的癥狀。

恩替卡韋(ETV)是目前國內臨床常用的核苷類抗病毒藥物，該藥具有顯著的磷?；饔?，能夠有效抑制HBV聚合酶，從而產生抗乙肝病毒的作用[15]。ETV具有高效、快速、耐藥性高的抗病毒特性，因此，ETV初治病例中出現耐藥性的概率較低。本組研究結果顯示，代償期組、失代償期患者采用ETV后均優于治療前，代償期組患者治療后臨床療效優于失代償期組患者(P＜0.05)，代償期組患者治療后不良反應的發生明顯低于失代償期組患者(P＜0.05)。表明ETV對于改善代償期及失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能意義顯著，尤其對代償期患者改善更佳。

綜上所述，ETV在治療代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者均具有重要價值，可以降低患者的HBV-DNA病毒載量，能有效改善肝功能，降低耐藥率，且安全性較好，不失為一種抗病毒的有效治療策略，尤其值得肯定的是恩替卡韋對于代償期患者的治療效果更佳。由于本次研究樣本量有限，對于其遠期療效需進一步擴大樣本深入研究。

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Clinical effect of entecavir in the treatment of compensated and decompensated hepatitis B cirrhosis.

LUO Dong-feng1,DING Nan2.Department of Infectious Diseases1,Department of Neurology2,Foshan First People's Hospital, Foshan 528000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo observe the antiviral effect of entecavir(ETV)in the treatment of patients with liver cirrhosis in compensatory and decompensatory phase.MethodsOne hundred and eight patients of liver cirrhosis were treated with ETV,including 63 patients in compensatory phase(compensated group),45 patients in decompensatory phase(decompensated group).Both groups were treated for 96 weeks.Changes in liver function at different time points,hepatitis B virus(HBV)DNA,Child-pugh scores and other indicators before and after treatment were compared.Results24,48,96 weeks after treatment,both groups were significantly improved in albumin(ALB),cholinesterase(ChE),alanine aminotransferase(ALT),Child-pugh score,HBV DNA,compared with before treatment(P＜0.05).Before treatment and 24,48,96 weeks after treatment,the compensated group had significantly better values of ALB,CHE,ALT,Child-pugh score,HBV DNA than the decompensated group(P＜0.05).The absolute values of differences between 96 weeks after treatment and before treatment for ALB,CHE,ALT,Child-pugh score,HBV DNA were significantly higher in the compensated group than the decompensated group(P＜0.05).The ALT normalizationrate was 96.83%in the compensated group,and the HBV DNA negative rate was 93.65%,which were significantly higher than those in the decompensated group(P＜0.05).During the course of treatment,the rate of gastrointestinal bleeding in the compensated group was 3.17%,significantly lower than 17.78%in the decompensated group(P＜0.05).ConclusionETV is effective in the treatment of both compensated and decompensated hepatitis B cirrhosis, which can improve liver function and reduce HBV DNA viral load.However,the effects for treating compensated hepatitis B cirrhosis are significantly better.

Entecavir;Compensated;Decompensated;Hepatitis B cirrhosis;Antiviral

R657.3+1

A

1003—6350（2015）23—3474—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1259

2015-03-2)

廣東省佛山市衛生和計生局醫學科研項目（編號：201308075）

羅東鳳。E-mail：ldfeng@fsyyy.com