亞低溫治療急性缺血性腦卒中Meta分析

何駿駒，李承晏

(武漢大學人民醫院神經內科，湖北 武漢 430060)

·循證醫學·

亞低溫治療急性缺血性腦卒中Meta分析

何駿駒，李承晏

(武漢大學人民醫院神經內科，湖北 武漢 430060)

目的系統評價國外亞低溫治療急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke,AIS)安全性和療效。方法計算機檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Ovid和Medline數據庫(均截至2015年1月)，查找所有關于亞低溫輔助治療急性缺血性腦卒中的隨機對照試驗(Randomized controlled trial,RCT)的文獻，同時手檢納入文獻的參考文獻。按Cohranne協作網系統評價方法進行評價，并與國內系統評價結果進行比較。結果納入6個隨機對照試驗(252例患者)，6個試驗進行死亡率隨訪，Meta分析結果顯示亞低溫治療不增加遠期病死率[RR=1.12，95%CI:0.62～2.05，P=0.70]。6個試驗均報道并發癥，主要的并發癥是肺炎[RR=3.30，95%CI:1.48～7.34，P=0.003]，無嚴重并發癥。國內研究顯示亞低溫治療不增加病死率，但肺炎和心率失常風險增加，結果與本研究基本一致。2個試驗采用NIHSS評分評估神經功能缺損(120例患者)的Meta分析結果顯示，亞低溫治療未改善患者神經功能[WMD=0.78，95%CI:-0.22～1.77，P=0.13]；5個試驗采用mRS量表評估神經功能預后結局(227例患者)的Meta分析結果顯示亞低溫未提高患者預后功能[RR=0.85，95%CI:0.56～1.29，P=0.46]。國內研究顯示亞低溫治療可以改善患者神經功能預后。結論國內外Meta分析結果均提示亞低溫治療不增加遠期的死亡率，同時不良反應較少，但亞低溫治療的有效性存在一定差異，需要進一步研究。

亞低溫；缺血性腦卒中；Meta分析

腦卒中的發病率在逐年上升，現已經成為我國致死和致殘的首要原因。缺血性腦卒中占全部腦卒中的60%～80%，目前有RCT證據證明有效的治療手段只有溶栓、抗血小板治療和卒中單元。溶栓治療時間窗有限(3～4.5 h)，大部分人送達醫療機構時已錯過溶栓的最佳時間，抗血小板治療主要是預防腦卒中復發，卒中單元只是同一種整合資源的手段，因此需要尋找其他安全有效的治療方法。

亞低溫治療能有效減少心臟驟停、新生兒缺氧性腦病的死亡率，明顯改善神經功能[1-3]。在急性腦外傷和心臟搭橋手術用亞低溫治療也取得了可喜的療效[4-5]。因此亞低溫在治療缺血性腦卒中領域極具發展前景。國內外開展了一系列亞低溫治療腦卒中的研究，結論各異，故對亞低溫治療有效性和安全性進行系統的分析迫在眉睫。國內學者系統性分析普遍認為亞低溫治療有效降低AIS患者病死率，改善遠期神經功能缺損，同時并發癥較少[6-7]。然而近年Stroke雜志發表多篇隨機對照試驗[8-9]指出現有數據僅能初步證明亞低溫治療安全性，其有效性缺乏可靠證據，有待進一步驗證。由此可見國內外亞低溫研究結論存在一定的差異，基于此筆者運用循證醫學方法對截至2015年1月已發表的英文隨機對照實驗進行有效性和安全性的系統性分析，并將分析結果與國內Meta分析進行橫向比較，為臨床決策提供參考，報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過電子檢索檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Ovid和Medline數據庫。檢索時間為自建庫以來至2015年1月的文獻，語種為英文。我們采用PICOS原則(Participants，Intervention，Comparison，Outcome，and Study Design)確定檢索詞：[strokeOR "Stroke"[Mesh]AND “[hypothermia”OR"Hypothermia"[Mesh]AND[Randomized Controlled Trial-[Publication Type]OR"Randomized Controlled Trials as topic"[Mesh]]OR Controlled Clinical Trial]。為盡量避免漏查文獻，采用網上檢索及手工檢索相結合的方法，對所檢索的文獻中提供的參考文獻進行二次檢索，如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者聯系獲取，以盡量增加納入文獻資料。由2名評價員獨立進行檢索，如遇不一致經討論確定。最終納入6個RCT[8-13]。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)已發表隨機對照試驗，語種為英文；(2)患者類型：成年急性缺血性腦卒中患者，符合缺血性腦卒中的診斷標準，經頭顱CT或MRI證實，并排除出血；(3)干預措施：試驗組采用亞低溫治療，余下治療措施與對照組一致。(4)補充數據后重新發表的同一題材文獻，納入最新發表的文獻研究結果。

1.2.2 排除標準 (1)試驗組與對照組干預措施不同；(2)發表類型為“綜述”、“信件”、“評論”、“社論”和“病例報告”的文章排除；(3)樣本相關數據不全(4)重復發表

1.2.3 結局指標 主要結局指標：隨訪期末(至少隨訪一個月)的病死率。次要結局指標：①治療結束或隨訪期期末神經功能缺損變化或改善情況，使用美國國立衛生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)和改良Rankin評分量表(Modified Rankin Scale，mRs)。②不良事件：肺炎、心動過緩、卒中后出血、房顫和深靜脈血栓等，評估至少出現一個上述不良事件的人數。

1.3 文獻質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.1版[14]中RCT試驗偏倚風險評價標準評價納入研究的方法學質量，其具體內容包括：①隨機分配方案的產生，②分配方案隱藏，③是否采用盲法，④結果數據的完整性，⑤有無選擇性報告研究結果，⑥無其他偏倚來源；“Low risk”表示低偏倚風險，“High risk”表示高偏倚風險，“Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

1.4 資料提取 由2名經過系統培訓的評價員獨立完成數據提取，然后交叉核對，若遇爭議經討論解決。提取內容包括研究對象的基本資料，研究條件，干預內容包括(亞低溫治療核心溫度，起病至達核心溫度時間，亞低溫治療持續時間)，結局指標，隨訪時間，病例退出原因和詳細報告，涉及多組研究的RCT時，僅取與本文相關的試驗組和對照組。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的Revman5.0軟件進行Meta分析。首先通過I2檢驗對同類研究的異質性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究之間異質性可能性小，使用固定效應模型；反之P＜0.05，I2＞50%，使用隨機效應模型。分類變量采用相對危險度(RR)作為分析統計量，定量資料采用均數差(WMD)或標準化均數差(SMD)進行分析并計算95%可信區間(Confidence interval，CI)。通過亞組分析和敏感性分析尋找異質性可能的原因，根據核心溫度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至達到核心溫度的時間(≤12 h和＞12 h)和亞低溫治療持續時間(≤24 h和＞24 h)進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和納入研究特征 共檢索到相關文獻280篇，全部為英文文獻。經閱讀文題和(或)摘要后剔除明顯不符合納入標準的246篇。然后閱讀全文和質量評價34篇后，進一步剔除重復發表、交叉的和不符合納入標準的文獻27篇，并排除了資料數據不全的1篇，最終納入6文獻[8-13]進行Meta分析。納入研究一般情況和基線特征詳見表1和表2。文獻篩選流程，見圖1。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的的偏倚風險評價 根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法，納入的6個研究基線具有可比性，6項RCT均提及“隨機”，其中2項RCT采用編號信封法，另外2項RCT采用計算機隨機生成序列，余下其中1項RCT未報道分配方案。4個RCT采用了分配隱藏，余下2項RCT未進行具體分配方案描述。在盲法方面，僅有1個RCT采用了患者和治療者雙盲，其余盲法實施方案均未行詳述；2個RCT報道了評價者盲法，其余4個RCT未提供評價者盲法實施信息。數據完整報道方面，4個 RCT報道了完整的結果數據，2個RCT文獻數據完整性稍差。選擇性報道方面，4個RCT對選擇性報道的描述清楚詳實，余下2個RCT選擇性報道不清。具體的偏倚風險評估詳見圖2和圖3。

2.3 安全性及療效分析

2.3.1 病死率 6個隨機對照試驗中4個對照試驗進行3個月隨訪，1個試驗隨訪6個月，僅1個試驗隨訪1個月。每個試驗均詳細報道試驗期間病死人數和原因。結果顯示亞低溫組和常溫組病死率差異無統計學意義(RR=1.12，95%CI：0.62～2.05；P=0.70)(圖4)按照核心溫度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至達到核心溫度的時間(≤12 h和＞12 h)和亞低溫治療持續時間(≤24 h和＞24 h)進行亞組分析，兩組病死率差異無統計學意義。

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 偏倚風險圖

圖4 病死率森林圖

2.3.2 不良事件 納入試驗均報道了不良事件，5個試驗報道肺炎(發生率為3.2%～38.9%)，結果顯示亞低溫組治療增加2.3倍肺炎發生風險(RR= 3.30，95%CI:1.48～7.34；P=0.003)，差異具有統計學意義；3個試驗報道心動過緩，絕大部分發生在低溫治療期間，復溫后即可緩解，但結果示亞低溫治療并不增加心動過緩風險(RR=1.48，95%CI:0.92～2.38；P=0.10)；6項RCT均報道卒中后出血轉化，其中2個試驗組[10、13]和2個對照組[9、13]各報道一例顱內大量出血導致腦疝死亡，結果顯示兩組出血發生率差異無統計學意義(RR=1.13，95%CI:0.66～1.94；P= 0.65)3個報道房顫，結果示房顫發生率差異無統計學意義(RR=0.97，95%CI:0.34～2.77；P=0.95)；4個試驗報道深靜脈血栓，結果示發生率差異無統計學意義(RR=2.74，95%CI:0.82～9.13；P=0.10)，見圖5。

2.3.3 神經功能缺損改善情況 6個隨機對照試驗中5個可提取神經功能評分并進行合并分析。5個試驗采用改良Rankin評分，共227例患者，mRS≤2視為神經功能預后良好。Meta分析結果顯示兩組差異無統計學意義(RR=0.85，95%CI: 0.56～1.29；P=0.46)(圖7)；對核心溫度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至達到核心溫度的時間(≤12 h和＞12 h)和亞低溫治療持續時間(≤24 h和＞24 h)進行亞組分析，均未發現明顯的統計學差異，具體結果詳，見圖6。

兩個采用NIHSS評分評估神經功能缺損試驗，共120例患者。Meta分析結果顯示低溫治療前兩組NIHSS評分基線一致(MD=0.38，95%CI:-0.83～1.59；P=0.54)(圖7)。2個研究均隨訪3個月，亞低溫治療組相比對照組治療后NIHSS評分無明顯改變(MD= 0.78，95%CI：-0.22～1.77；P=0.13)(圖8)。

2.4 敏感性分析和發表偏倚 對文獻進行敏感性分析，分別剔除單一研究數據后，關鍵的合并效應量RR或MD和CI值未明顯受影響，結果不變，顯示Meta分析結果穩定性較好。對每個單項分析使用漏斗圖檢驗，未發現明顯發表偏倚(圖9)。

圖5 并發癥森林圖

圖6 神經功能預后良好(mRS 0-2)森林圖

圖7 治療前NIHSS評分

圖8 治療后NIHSS評分

圖9 病死率funnel漏斗圖

3 討 論

大量的動物試驗已證明亞低溫治療缺血性卒中有效，它能有效的減少梗死灶的體積，從而減輕神經功能的缺損[15]。臨床觀察提示亞低溫治療腦梗死有效[16-17]。但目前仍缺乏大樣本的隨機對照試驗。為確定亞低溫治療缺血性卒中的療效和安全性，總結分析國外現有的高質量臨床試驗，以及比較國內外亞低溫研究的差異，我們對國外亞低溫治療缺血性卒中臨床試驗的進行Meta分析，符合我們納入標準的共6個臨床試驗。

隨訪期末的病死率是本系統評價的主要療效指標，納入研究的6個對照試驗中，4個試驗進行3個月的隨訪，1個進行6個月的隨訪，僅1個試驗隨訪1個月，各組的病死率分別為27%[10]、21%[8]、11.8%[13]、0%[9]、8.3%[11]和12.9%[12]。死亡原因包括：大面積腦梗、急性心梗、心跳驟停、肺栓塞、多器官衰竭和嚴重的肺部感染。Els等[11]研究中全部納入大面積腦梗死患者，其死亡率仍較低，其患者均接受偏側顱骨切除術和較短的隨訪時間(1個月)可能是病死率較低的主要原因。對不同亞低溫治療參數進行亞組分析，結果顯示亞低溫組與常溫組病死率無明顯差異。結果與許曉宇等[18]研究基本一致。

亞低溫治療主要不良事件包括肺炎、心動過緩、卒中后出血轉化、房顫和下肢深靜脈血栓形成。肺炎(3.2%～38.9%)主要發生在低溫治療后數天內，隨訪期末均未發現肺炎患者，抗生素治療有效。絕大部分心動過緩(8.3%～66.7%)出現在低溫治療期間，復溫后心率恢復正常，試驗組與對照組心動過緩的發病率并無明顯差異。卒中后出血轉化(0～32.1%)是缺血性卒中后常見的并發癥之一，5項試驗采用溶栓合并亞低溫治療，其溶栓后出血的風險增大，對照組出血率為0～26.7%，顱內出血導致死亡共5例，試驗組3例，對照組2例，試驗組與對照組發病率無明顯差異。僅一項研究血管內降溫治療對照試驗[12]發現一例新發房顫(5.6%)，對照組同時發現1/3的患者存在心動過速。3個開放對照試驗報告下肢靜脈血栓形成(3.2%～14.2%)，推測可能與血管內降溫導管植入術和長期臥床等有關。徐曉宇等[18]指出亞低溫治療增加肺炎和心率失常的風險，喻敏等[7]研究結果顯示亞低溫不增加肺炎發病率，其兩項研究均未對亞低溫常見并發癥進行詳細分析，本Meta分析結果顯示亞低溫治療不良反應少，臨床應用安全。

5個隨機對照試驗采用改良mRS量表，2個試驗采用NIHSS評分綜合評價神經功能的預后，改良mRS量表評估神經功能試驗同質性好(I2=0%)，總共227例患者，分析顯示亞低溫治療未改善患者神經功能，亞低溫治療未能改善患者神經功能預后。管玉華等[6]研究認為亞低溫治療顯著改善患者預后。根據不同亞低溫參數對預后影響的亞組分析，橫向比較了不同亞低溫亞組對神經預后的影響，未發現最佳的亞低溫治療方案，同時納入的受試者較少可能影響結論的可靠性。需要開展大樣本的多中心的研究進一步驗證亞低溫治療的有效性。

本文研究結果與近年國內系統分析結果存在一些相同和不同點。相同點如下：(1)國內外研究結果均證實亞低溫治療不增加患者遠期病死率；(2)亞低溫治療不良反應較少，臨床應用安全。不同點有：(1)國內研究全部納入中文文獻，受試者是中國人。本文全部納入外文文獻，試驗對象非國人，因此存在人種和地域差異；(2)Meta分析的關鍵在于獲取最佳證據，國內管玉華等[6]和喻敏等[7]采用Jadad評分標準評價文獻質量，Jadad評分低于4分，屬于低質量文獻，以上兩個研究均未剔除低質量文獻，導致文獻質量混雜，使其結果可靠性降低。許曉宇等[18]未對納入文獻進行質量評價，也使得其研究結果可靠性下降。本文本文采用Cochrane系統評價中RCT質量評價標準，嚴格控制文獻質量，結論可靠性更高；(3)國外研究采用mRS量表和NIHSS評分評價亞低溫治療有效性，結果顯示未能有效改善神經功能預后，管玉華等[6]采用神經功能缺損評分(NDS)評價，顯示亞低溫組評分減少5.91，預后改善顯著。因此亞低溫治療有效性結論國內外仍存在差異，仍需進一步研究。

綜上所述，國內外Meta分析均顯示亞低溫治療不增加患者死亡率，同時不良反應較少，但亞低溫治療有效性結論仍存在差異，需要進一步研究。

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Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke:a meta-analysis.

HE Jun-ju,LI Cheng-yan.Department of Neurology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo assess the safty and efficacy of therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke.MethodsWe collected randomized controlled trials(RCTs),which compared therapeutic hypothermia with normothermia in patients with acute ischemic stroke,by searching Cochrane Library,PubMed,Ovid and Medline database (from inception to January 2015).The references of the included RCTs were also searched by hand.Meta-analysis was conducted based on the method recommended by the Cochrane Collaboration,and the results were compared to those of domestic systematic evaluation.ResultsA total of six RCTs involving 252 patients were eligible for meta-analysis,in which all patients accepted long term follow-up of mortality.Meta-analysis showed that therapeutic hypothermia did not result in increased long-term mortality rate[RR=1.12,95%CI:0.62～2.05,P=0.70].Adverse complications were reported in all the 6 RCTs,with pneumonia as the most common complication[RR=3.30,95%CI:1.48～7.34,P= 0.003].However,no severe adverse events were reported.Domestic studies showed no increase of mortality in hypothermia,but the risk of pneumonia and arrhythmias would be enhanced,which were consistent with our study.Meta-analysis of 2 RCTs(n=120),in which neurological deficits were assessed by NIHSS,demonstrated that hypothermia resulted in no improvement in neurological function[WMD=0.78,95%CI:-0.22～1.77,P=0.13].Meta-analysis of 5 RCTs(n=227),in which prognosis of neurological function were assessed by mRS,showed that hypothermia resulted in no significant improvement in the prognosis[RR=0.85,95%CI:0.56～1.29,P=0.46].Domestic studies indicated that hypothermia could improve neurological outcome in acute ischemic stroke.ConclusionOverseas and domestic studies all indicates that therapeutic hypothermia does not increase long-term mortality,with less adverse complications.However,further study is needed to confirm the efficacy of therapeutic hypothermia for neurological protection.

Hypothermia;Acute ischemic stroke;Meta-analysis

R743.3

A

1003—6350（2015）23—3563—07

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1289

2015-06-09)

李承晏。E-mail：lcy@medmail.com.cn