轉移性脊柱腫瘤預后的重新評估

韓 帥，毛 敏，嚴望軍，肖建如

·綜述·

轉移性脊柱腫瘤預后的重新評估

韓 帥，毛 敏，嚴望軍，肖建如

脊椎腫瘤；腫瘤轉移；預后；綜述文獻

隨著醫療技術的進步及醫療管理水平的提高，原發性腫瘤患者的生存期明顯延長。隨著生存期延長，臨床治療中轉移性骨病（metastatic bone disease，MBD）患者增加［1-2］。脊柱是MBD常見受累區域。約有28％的腫瘤患者會出現脊柱轉移，其中10％～20％會進展為轉移性脊髓壓迫（metastatic spinal cord compression，MSCC）［3-5］。MSCC常導致骨相關事件（skeletal related events，SREs）的發生，出現疼痛、椎體病理骨折、脊柱不穩、高鈣血癥及脊髓壓迫等癥狀，進而引起神經功能障礙甚至癱瘓。嚴重影響患者生存質量，加速死亡進程。既往認為，出現脊柱轉移是原發性腫瘤的終末期表現之一，此類患者生存期有限，既往多采取以放療為主的治療方法［6］。有研究表明，靶向治療藥物可明顯延長患者的無進展生存期，帶有內固定的脊柱腫瘤切除術可降低術后并發癥的發生率，延長生存時間和改善生存質量［7-8］。目前認為理想的治療是針對不同患者具體情況進行個體化治療，但不同類型的原發腫瘤患者的生存時間長的可達數年，短的僅幾個月。如何準確的評價患者的預期壽命一直是脊柱外科醫生面臨的棘手問題之一。因此，本文對近年探討轉移性腫瘤導致MSCC患者生存期及影響因素的文獻進行歸納分析，試圖為MSCC患者的治療選擇提供一定的依據，現綜述如下。

1 經典脊柱評分系統的臨床指導意義

2005年提出的Tokuhashi修正評分［9］和2009年提出的Tomita改良評分［10］是臨床最常用的評價脊柱轉移癌患者預后的方法，2種評分均從原發腫瘤病理性質、是否伴有內臟器官轉移以及骨骼受累程度3個方面對患者的生存期進行預判。此外，Tokuhashi評分中還包括患者的Karnofsky評分、椎體累及數和患者的Frankel評分。由于研究本身的缺陷加上近年醫療技術的進步，上述評分變得越來越難以滿足臨床治療需要。新化療方案的應用，靶向治療藥物和雙磷酸鹽藥物的出現極大地延長了患者的生存期，而脊柱外科技術的發展又進一步的降低了手術本身的風險。2013年，Taboured等［11］回顧性分析了148例MSCC患者，發現Tokuhashi評分預測的準確性僅51％，而Tomita評分則與預后無明顯相關。建立新的針對MSCC患者的生存評分迫在眉睫。

1.1 Tokuhashi評分和Tomita評分的不足

受研究條件所限，二者的評分均有明顯的不足之處：①二者均為回顧性研究，作者先對患者進行評分，然后再根據評分分組并采取不同的治療手段，這種做法本身就造成了選擇上的偏倚。腫瘤惡性程度低，無臟器受累，骨骼受累輕的MSCC患者理應會有最好的預后。②2個研究的患者數雖較多，但如按照癌種統計，則患者較少，以Tokuhashi為例，其研究共納入246例患者，其中肺癌48例，乳腺癌26例，腎癌24例，肝癌15例，前列腺癌15例，直腸癌5例、甲狀腺癌7例，結腸癌等均不足10例。如此少的樣本量顯然難以對預后作出正確的評價。③2種評分系統對MSCC患者一般狀況的評價尚存在缺陷。雖然Tomita與Tokuhashi均認為MSCC患者的一般狀態和神經功能狀態是判斷是否需要手術治療的重要依據，但均未考慮患者神經功能狀態是否為急性因素所致。Frankel評分對Karnofsky評分的影響十分顯著，如患者因椎體壓縮骨折等原因導致急性脊髓壓迫入院，則入院前后患者評分會有明顯差異。此類患者如能及時手術解除壓迫，預后相對較好，而如果不進行手術干預，則患者極可能死于癱瘓導致的感染、血栓等并發癥，而非癌癥本身。④脊柱轉移腫瘤與脊柱原發性腫瘤的最大區別就在于前者存在原發腫瘤病灶，從理論上來說，針對原發性腫瘤的藥物治療才是延長患者生存時間的決定因素。單純針對脊柱轉移灶的手術目的應該是解除神經壓迫，維護脊柱穩定性，在患者生存期內預防腫瘤原位復發。

1.2 Tokuhashi修正評分與改良Tomita評分

研究表明，Tokuhashi修正評分在預測肝癌、腎癌、前列腺癌MSCC患者生存期方面表現尚可，但在肺癌、結直腸癌、乳腺癌方面則不盡如人意［12］。而根據改良Tomita評分做出的預測與真實情況相去甚遠，而Zhang等［13］在對36例MSCC肝癌脊柱轉移患者進行多因素分析后認為Tomita評分是影響預后的獨立因素。

2 原發腫瘤的性質對患者的預后

肺癌與結腸癌MSCC患者預后最差，據文獻報道，脊柱轉移發生后，即使手術切除脊柱病灶，非小細胞肺癌和小細胞肺癌患者中位生存期也分別只有122 d和128 d［14］。結直腸癌MSCC患者中位生存期僅7個月。如果發生SREs，則患者中位生存期僅4.5個月［15］。其次為腎癌，目前腎癌MSCC患者的壽命僅11.3個月［16］。肝癌MSCC患者生存期與既往相比有很大提高，30年前肝癌MSCC患者的平均壽命僅3～4個月，而近年研究表明，肝癌MSCC患者的生存期已經延長至2年左右［17-18］。前列腺癌預后較佳，發生椎體轉移后患者中位生存期為14個月，但如果伴有MSCC，即使手術解除壓迫，患者中位生存期也僅4個月［19-20］。乳腺癌發生率高居女性惡性腫瘤之首，占所有MSCC患者的20％，但乳腺癌患者預后相對較好，中位生存時間可達21個月［21-22］。甲狀腺癌脊柱轉移患者的預后最佳，分化型甲狀腺癌患者的10年生存率為80％～95％，即使有遠處轉移，20年生存率也可達43％［23］。

3 不同原發腫瘤的特異性指標

多項研究表明，腫瘤的病理分級，常規血清學指標以及特異性腫瘤標志物是判斷患者預后的獨立危險因素。Tatsui［16］在對經歷了手術治療的267例患者的回顧性研究中發現，腎癌病理Fuhrman分級，決定了患者的術后生存時間。James等［24］與Solomayer等［25］研究發現，乳腺癌MBD預后與患者雌激素受體（estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progestrone receptor，PR）表達情況有關，與尼杰等［26］的研究結果一致。研究證明，不同分子亞型的乳腺癌遠處轉移機制并不相同，Lumin-A型患者不僅無病生存期、總生存期高，遠處轉移率低，且多發生非內臟部位轉移，預后較好；而HER2型和三陰型患者遠處轉移率高，而且多為內臟轉移，無病生存期、總生存期低，預后較差［27-28］。Albain等［29］根據美國西南腫瘤協作組的患者數據庫進行Cox分析后認為，血清乳酸脫氫酶正常的非小細胞肺癌患者預后較好。Chen等［12］對其治療的41例肝癌患者進行回顧性研究，認為血清白蛋白＞37 g/L，乳酸脫氫酶＜200 U/L的患者預后較佳。

4 針對特定腫瘤建立的新評分

Crnalic等［30］在對68例前列腺癌MSCC患者進行回顧性分析后，提出了一個全新的判斷前列腺MSCC患者預后的評分系統，包含4個要素：①激素依賴狀態（依賴2分，不依賴0分）；②術前Karnofsky評分（≥80，2分；70～80，1分；≤70，0分）；③內臟轉移情況（無2分，有0分）；④術前前列腺特異抗原水平（激素依賴組1分，激素抵抗組＜200 ng/L 1分，≥200 ng/L 0分），患者根據評分可分為3組，A組累計0～1分，B組累計2～4分，C組累計5～6分，3組的中位生存期分別為3個月，16個月和61.7個月（仍有半數患者存活）。相較于常用的改良Tokuhashi評分，新評分操作更為簡便，與前列腺癌脊柱轉移患者術后生存時間相關程度更高。

5 表皮生長因子（epidermal grow th factor receptor，EGFR）抑制劑及雙磷酸鹽

5.1 EGFR抑制劑治療特定基因型患者

EGFR是上皮生長因子細胞增殖和信號傳導的受體。文獻［31］表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達。EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。EGFR酪氨酸激酶抑制劑可以抑制腫瘤血管形成從而抑制腫瘤進展，目前應用于臨床治療，效果顯著［31］。對于EGFR陽性的非小細胞肺癌患者，吉非替尼已經代替紫杉醇、順鉑等常規化療藥物成為臨床一線化療藥物，可明顯延長患者無進展生存期。吉非替尼還有抑制骨吸收作用，對脊柱轉移患者，吉非替尼能明顯緩解疼痛，誘導正常的骨形成［32-33］。另外，近年來針對肝癌的靶向治療藥物索拉菲尼被證明可明顯延長晚期肝癌患者的生存期［17-18］。新一代的EGFR抑制劑蘋果酸舒尼則被證明可明顯提高腎癌患者的無進展生存期［34-35］。具有類似效果的還有血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體單克隆抗體。曲妥珠單抗引領著乳腺癌分子靶向治療的新時代。全球至少有6項隨機對照臨床試驗以及＞15 000例Her-2陽性的乳腺癌病例證實其可顯著提高患者無轉移生存率和總生存率［36］。近年，臨床使用VEGF抗體對結直腸癌患者進行治療，如貝伐單抗，西妥昔單抗等，均被證實有確實療效［37-39］。

5.2 預防和緩解惡性腫瘤導致的SREs

雙磷酸鹽是一種特異性的作用于骨的二磷酸化合物，對骨組織有高度的親和力，可特異性沉積在骨形成或吸收的部位，可以通過抑制破骨細胞活性、誘導破骨細胞凋亡、抑制甲醛戊酸等機制抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收。此外，體外實驗顯示雙磷酸鹽還有直接抑制腫瘤細胞的的作用。此類藥物可緩解惡性腫瘤引起的中到重度的骨痛，并能明顯減SREs的發生，Scagliotti等［40］研究發現，使用狄諾塞麥和唑來嶙酸治療非小細胞肺癌患者702例，可抑制破骨細胞介導的骨質吸收及腫瘤引起的骨溶解，生存時間延長1.4個月，差異具有統計學意義。文獻［15］對結直腸癌患者的三期臨床試驗得出了類似的結論，支持了唑來嶙酸可預防結腸癌骨轉移導致的SREs。但也有研究認為，雖然雙磷酸鹽在預防和緩解SREs中有一定效果，可改善患者生存質量，但并不能提高骨轉移患者的總生存期［41-42］。

6 En-bloc手術

對于腫瘤原發灶經手術徹底切除，影像學檢查證實無其余轉移灶的MSCC患者，En-bloc手術是一個值得考慮的選擇，但手術仍有一定的風險。Murakami等［43］對6例肺癌脊柱局部轉移的患者進行En-bloc手術治療后，死于術后感染1例，死于心臟病1例，另外4例存活患者的平均生存時間為46.3個月。湯宇等［44］對非小細胞肺癌脊柱單發轉移患者行En-bloc手術后經放療、化療及雙磷酸鹽抑制骨溶解治療等輔助治療后，部分患者術后隨訪存活時間＞5年。

7 小 結

由于MSCC發生率較低，大規模前瞻性研究難以進行。即使原發腫瘤相同，MSCC患者的治療史也不盡相同，導致回顧性隊列研究也常有較大偏倚，各研究結論差別較大。Tokuhashi評分和Tomita評分提出時間較長，隨著醫療技術的進步，預測情況與患者實際情況差異明顯。但除前列腺癌外，目前尚未出現可替代Tokuhashi和Tomita評分的獨立評價體系。根據現有資料分析認為，對每一種由實體腫瘤造成MSCC的患者進行獨立評分是發展的趨勢，患者對于靶向治療、雙磷酸鹽治療的反應等有望成為新的評價因子。對于脊柱外科醫師來說，評價MSCC患者預后的手段依然有限，在選擇手術患者時仍需謹慎，目前一般認為患者生存期＞6周才有可能從穩定手術中獲益，生存期＞6個月的患者才考慮行脊柱腫瘤切除術。伴有背痛的MBD患者可能即將會發生MSCC而緩慢進展的癱瘓，數小時內發生的完全癱瘓和只有骨塊壓迫的MSCC患者是最有可能從手術中獲益的人群。應及早行手術治療，延遲的手術效果并不理想［45］。

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R 733.3

A

1672-2957（2015）05-0307-04

】

10.3969/j.issn.1672-2957.2015.05.012

2014-08-15）

（本文編輯 張建芬）

國家自然基金資助（81272035）

韓帥（1986—），博士在讀

200003上海，第二軍醫大學附屬長征醫院骨科

肖建如 jianruxiao83@163.com