中藥揮發油類透皮吸收促進劑的研究進展

★　戴娟　季巧遇　(江西中醫藥大學　南昌 330004)

中藥揮發油類透皮吸收促進劑的研究進展

★戴娟季巧遇(江西中醫藥大學南昌 330004)

摘要：中藥揮發油類透皮吸收促進劑具有來源廣、毒性低、協同增效等優勢，在經皮給藥領域具有廣闊的應用前景。本人查閱近年來相關文獻，對中藥揮發油類透皮吸收促進劑在經皮給藥中的應用、應用特點以及促透機制進行綜述，以期為中藥揮發油類透皮吸收促進劑的挖掘、篩選及合理應用提供參考。

關鍵詞：中藥揮發油；透皮吸收促進劑；經皮給藥

經皮給藥制劑(Transdermal Preparation)是可以避免血藥濃度過低難以充分發揮療效和血藥濃度過高產生毒性的新型制劑，具有可持續性給藥、避免肝臟首過效應、降低給藥頻率及改善病人的順應性等優勢，每年正以17%的增長率高速發展[1]。但皮膚的屏障作用，使得大多數藥物的透皮速率難以滿足治療的需求，而使用透皮吸收促進劑(Transdermal Absorption Enhancer,TAE)可通過可逆性改變皮膚結構來滲透進入皮膚并降低藥物經過皮膚所受阻力，達到藥物治療的目的，是目前應用最多的一種藥劑學方法。中藥揮發油屬于天然的透皮吸收促進劑,促透效果好、不良反應少，又因其本身具有一定的藥效，可同時發揮促滲和治療的雙重作用，正日益受到廣泛關注。本文就對中藥揮發油類透皮吸收促進劑在經皮給藥中的應用、應用特點以及促透機制進行綜述，旨在為藥揮發油類透皮吸收促進劑的挖掘、篩選及合理應用提供參考。

1幾種常用中藥揮發油透皮吸收促進劑的應用

.中藥揮發油來源廣,包括菊科植物中的菊、蒼術、白術、木香等，蕓香科植物中的降香、吳茱萸等，傘型科植物中的小茴香、川芎、當歸、羌活等，唇形科植物中的薄荷、荊芥等，姜科植物中的莪術、高良姜等，還有樟科植物中的肉桂和木蘭科植物中的辛夷等，以及桃金娘科植物丁香等，馬兜鈴科植物中的細辛等，它作為透皮吸收促進劑時,具有良好的應用前景。

1.1薄荷油薄荷油為唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq的新鮮莖和葉經水蒸氣蒸餾、冷凍、部分脫腦加工提取的揮發油，主要活性成分為薄荷醇，它對20多種藥物有促透作用，是迄今為止使用最為廣泛的揮發油類TAE。張嶺等[2]使用改良的Franz體外透皮裝置，采用反相高效液相色譜法檢測接受液中L-肉堿的濃度并計算藥物的透皮累積透過量，考察不同濃度的薄荷油、冰片等揮發性促透劑對L-肉堿的促透效果，結果發現，薄荷油能增加水溶性物質L-肉堿的經皮透過量，且4%薄荷油的促透作用最好。

1.2蒼術油蒼術油為菊科植物茅蒼術Atractylodes lancea(Thunb)DC或北蒼術Atractylodes chinensis(DC)Koidz根莖提取的揮發油，具有健脾、燥濕、解郁、健胃、調節食欲不振、治療骨質疏松等作用[3]。羅茂福等[4]采用Valia-Chien擴散池，以生理鹽水為接受液,不同濃度的蒼術油、廣藿香油及當歸精油為促進劑進行大鼠離體皮膚的體外滲透實驗,研究蒼術油、廣藿香油及當歸精油對黃芩苷體外經皮滲透性的影響,結果表明，蒼術油是黃芩苷的有效透皮促進劑。另有蒼術油作為油相制備微乳的報道，為中藥揮發油透皮促進劑作為油相應用于微乳奠定了基礎。龐博等[4]以蒼術油、聚氧乙烯蓖麻油、乙醇、水為主要成分制備丹皮酚微乳。采用掃描電子顯微鏡觀察外觀形態，粒徑儀測定粒徑大小及分布。采用Valia-Chien擴散池進行體外透皮吸收實驗，測定其滲透系數，結果表明，丹皮酚微乳為淡黃色液體，呈現淡藍色乳光，其平均透皮速率與對照組相比透皮系數提高了4.72倍。

1.3吳茱萸揮發油蕓香科植物吳茱萸Euodia rutaecarpa(Juss)Benth、石虎Euodia rutaecarpa(Juss)Benth.officinalis(Dode)Huang 或疏毛吳茱萸Euodia rutaecarpa(Juss)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang提取的揮發油具有鎮痛、平喘、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等作用，作為傳統中藥制劑中使用頻率較高的“藥引類”中藥，魏舒暢等[5]采用YB-P6型智能透皮試驗儀，以小鼠離體腹部皮膚為滲透屏障，采用HPLC法對阿魏酸進行含量測定，考察在12h內吳茱萸揮發油對阿魏酸累積滲透量、透皮吸收速率、透皮時滯等體外透皮吸收動力學參數的影響，結果發現吳茱萸揮發油的滲透速率為1.9680ug/(cm2·h),增滲倍數(ER)為0.95，透皮時滯為0.09，能夠明顯促進阿魏酸的透皮吸收。李蕓等[6]采用類似的方法，研究不同質量分數的鹽酸小檗堿、吳茱萸揮發油、大黃總蒽醌對苦參堿透皮吸收的影響，結果表明，3%吳茱萸揮發油對苦參堿有顯著的促透作用。

1.4川芎揮發油川芎Ligusticum chuanxiong Hort為傘形科藁本屬植物，揮發油是其重要的活性成分，具有調節心血管功能，抗凝血[7]，解痙，解熱，抗驚厥等作用[8]，張立超等[9]以大鼠皮膚為滲透屏障，氟比洛芬為模型藥物，Franz擴散池法考察川芎揮發油的透皮特性，HPLC法測定大鼠皮膚中藥物含量，結果表明川芎揮發油能顯著增強氟比洛芬的透皮吸收。

1.5肉桂油肉桂油為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥樹皮、葉經水蒸氣蒸餾提到的揮發油，為黃色或棕黃色的澄清液體，其主要成分有桂皮醛、乙酸桂皮酯、水楊醛等，具有祛風健胃、抗真菌、解熱止痛的作用，且肉桂揮發油對阿魏酸的透皮吸收有一定的促進作用，并強于氮酮[10]，沈琦等也采用了體外透皮雙室擴散池和HPLC法，發現肉桂油對苯甲酸有一定的促透效果[11]。

1.6辛夷揮發油辛夷揮發油為木蘭科植物望春花Magnolia biondii Pamp、玉蘭Magnolia denudata Desr或武當玉蘭Magnolia spaengeri Pamp的干燥花蕾中提取，具有明顯的抗炎、抗過敏的作用[12-13]，漢會勛等[14]采用改良的Franz擴散池進行透皮吸收實驗，比較3%、5%、7%辛夷揮發油對貼劑中磷酸川芎嗪的促滲作用，結果表明，5%辛夷揮油對磷酸川芎嗪透皮貼劑有明顯促透皮作用。

1.7丁香揮發油丁香為桃金娘科植物丁香Eugenia caryophyllata Thunb的干燥花蕾，其含有的揮發油具有廣泛的生物活性，包括抑菌、抗炎、抗真菌、鎮痛及耐藥性等，同時，黃冬等[15]通過在體外透皮吸收裝置上,測定不同時間雙氯芬酸鈉的透過量,計算穩態流量和增滲倍數,考察丁香揮發油對其的促透作用，結果發現，丁香揮發油對雙氯芬酸鈉具有較強大的促透作用。羅紅梅等[16]考察了丁香揮發油、肉豆蔻揮發油、八角茴香揮發油對磷酸川芎嗪透皮貼劑的促滲作用，實驗結果表明，丁香油對磷酸川芎嗪透皮貼劑的促滲作用顯著，肉豆蔻油、八角茴香油未觀察到促滲作用。

1.8兩種或多種透皮吸收促進劑的聯用單獨使用中藥揮發油類透皮吸收促進劑時，有時效果并不明顯，采用兩種或多種促透劑聯合使用，使它們對藥物的滲透產生協同作用，往往較其單用具有更好的促滲效果，一般還可減少促透劑的用量，降低毒性反應，使主藥發揮最佳效能。崔利利等[17]考察干姜、辛夷、蓽橙茄3種揮發油和氮酮及其不同比例組合后對透皮貼劑中羅通定促透作用，采用改良的Franz擴散池法，以小鼠皮膚為透皮屏障，以HPLC測定羅通定的含量，篩選出對羅通定有最佳促滲作用的揮發油，結果表明，3種揮發油對羅通定均具有促滲作用，但與單一揮發油相比，混合揮發油有較好的促滲性。近年來,很多學者采用薄荷油與其它促進劑聯用,得到了可觀的效果。陸崟等[18]以大鼠離體皮膚作為滲透屏障，用高效液相色譜法測定優化后的膚康祛斑凝膠中熊果苷經皮透入接收液含量，考察氮酮、氮酮-薄荷油、氮酮-冰片作為促滲劑對熊果苷透皮吸收的影響。結果表明,膚康祛斑凝膠中熊果苷的體外累積滲透率符合Weibull分布，以氮酮-薄荷油作為促滲劑時，熊果苷累積滲透率最高，對熊果苷有較好的促滲作用。

透皮吸收促進劑的聯用情況復雜，即使相同促透劑聯用后，對不同被促透藥物也會產生不同影響。針對選擇何種聯用促透劑，必須經過大量實驗過程，選擇恰當的研究評價方法及手段，考查聯用后促透劑對皮膚生理結構的改變和對被促透藥物穿透吸收量的影響，以免造成盲目聯用。

2中藥揮發油透皮吸收促進劑的應用特點

中藥揮發油促透劑區別于一般的促透劑，是由于它們本身具有不同的藥性及藥效特點，如果根據被促透藥物的功效及治療目的，再結合揮發油的作用進行合理篩選，則會在使用時起到促透及協同治療的雙重功效。

薄荷油具有祛痰、抗炎鎮痛、抗菌抗病毒、抑制中樞神經系統等方面的作用，張佳佳等[19]將其與有鎮痛、鎮靜和麻醉作用的丁香、細辛進行合理配伍，以微乳劑作為促滲透劑，局部涂抹，能有效地提高藥物的生物利用度，適用于各種小型手術或不宜采用其他麻醉方法的病例，是一種新型理想的中藥現代制劑。馬兜鈴科細辛揮發油有抗炎、鎮痛、抑菌等作用[20-21]，程欣等[22-23]將其作為具類似藥理作用的大黃藤素與顱痛定的促透劑，實驗中采用改良的Franz擴散池進行透皮吸收實驗，以氮酮為對照，紫外吸光光度法測定大黃藤素與顱痛定的含量，考察細辛揮發油分別對大黃藤素與顱痛定小鼠體外經皮滲透的影響，結果證明5%細辛揮發油對大黃藤素與顱痛定均有較強的促透皮作用，能夠協助藥物提高治療效果。當歸揮發油能夠降低血壓、改善心肌缺血、抗心率失常、平喘、抑制中樞神經系統、提高機體免疫功能[24]，具有良好皮膚滲透性和促透皮吸收作用，張京等[25]研究了當歸揮發油對兔皮膚的透皮吸收，發現當歸揮發油中的主要活性成分藁本內酯具有良好的皮膚滲透性能，并且經過透皮吸收后，還能發揮自身的藥理作用，對心血管藥物和鎮痛藥物具有協同作用。在此基礎上，他們選擇了與當歸揮發油具有類似藥理作用的尼莫地平為模型藥物，觀察當歸揮發油對尼莫地平透皮吸收的影響，通過實驗發現，不同濃度當歸揮發油均能顯著提高尼莫地平滲透速率(均P<0.05)，其中1.0%當歸揮發油促滲效果最好，當歸揮發油可以作為尼莫地平經皮吸收制劑的促滲劑[26]。

我們在利用中藥揮發油作為促透劑進行制劑研究時，通過根據被促透藥物的適應癥及治療目的，結合揮發油的性質及藥理功效來選擇恰當的揮發油作為促透劑，不僅能發揮顯著的促透效果，還能與被促透藥物成分產生協同增效作用。

3中藥揮發油透皮吸收促進劑的促透機制

中藥揮發油類促透機制是復雜多樣的，目前多集中于以下4個方面。

3.1改變皮膚角質層細胞排列此類中藥揮發油透皮吸收促進劑主要是通過破壞高度有序排列的皮膚角質層結構，增加角質層類脂骨架的無序性以及角質層間細胞質的流動性，從而增加皮膚的非均勻性，以便打開新的滲透途徑，促進藥物的滲透。薄荷油為唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq的新鮮莖和葉經水蒸氣蒸餾、冷凍、部分脫腦加工提取的揮發油，它對藥物的促滲機制主要是加速角質層結構的變化，導致角質層裂解剝脫，造成表皮細胞間隙擴大，從而改變角質層的通透性，降低藥物經皮膚透過的阻力，提高藥物在皮膚角質層的擴散系數[27]。

3.2影響皮膚角質層的水合水合作用是指皮膚外層角蛋白或其降解產物具有與水結合的能力，中藥揮發油促進劑通過提高皮膚表面角蛋白中含氮物質與水的結合能力，膨脹和軟化角質層，使汗腺、毛囊的開口變大，使角質層緊密物質開口，增加皮膚孔徑，降低皮膚屏障對藥物擴散的阻力，使得藥物分子易于穿透，促進藥物的透皮吸收[28]。

3.3影響細胞膜磷脂中藥揮發油類促透劑可滲入皮膚，使皮膚細胞膜上的蛋白質變性，從而改變細胞膜的滲透，促進藥物的透皮吸收。有學者發現丁香揮發油中主要成分丁香酚類化合物可以使蛋白質變性，能夠影響細胞膜磷脂，從而改變細胞膜磷脂的滲透性。蒼術油[29]可通過改變角質層脂質雙分子層的結構和流動性，增加藥物的角質層透過率，提高藥物的透皮吸收。

3.4增加皮膚血流某些中藥揮發油類促透劑在促進藥物透皮的同時增加血液流速，促進藥物從皮膚表皮和真皮層到毛細血管，從而實現促透。王慧菁等[30]通過采用HPLC測定氟比洛芬含量,洗脫法、Franz擴散池、勻漿法分別考察給藥2h時的家兔體外和體內透皮特性,利用激光多普勒法測定皮膚血流來闡明川芎揮發油的皮膚促透機制，結果證實了川芎揮發油促透作用與皮膚血流灌注量增加的相關關系,表明川芎揮發油可能是通過增加皮膚血流實現促透。

但就目前來說，大多數的中藥揮發油透皮吸收促進劑的促透并不明確，對于促透機制不明確的中藥揮發油，可采用新的檢測和分析技術、實驗方法對其研究，從而明確各類揮發油的促透機制，這對實現中藥揮發油作為透皮吸收促進劑的規范化和標準化意義重大。

4小結

在中藥揮發油類PAE的研究過程中，應該依據中醫藥基礎理論努力尋找挖掘新的中藥揮發油PAE，同時，通過進一步探討其透皮機制，充分考慮揮發油的藥效作用特點及幾種中藥揮發油的聯合應用，合理篩選PAE。由于揮發油類PAE本身具有藥理作用的特殊性，結合被促透藥物的功效，并從中醫整體觀出發，加強揮發油與藥物的配伍關系及作用機理的研究，使其發揮相須、相使的作用。中藥揮發油類作為透皮吸收促進劑具有來源廣、毒性低、協同增效等優勢，日益引起人們的重視，加上我國有著豐富的植物和中藥材資源，也會給揮發油類透皮吸收促進劑的研究和應用帶來契機。

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Advances on Volatile Oil of Traditional Chinese Medicine as Transdermal Absorption Enhancers

Dai Juan，Ji Qiao-yu

JiangxiUniversityofTCM，Nanchang330004，China.

Abstract:The volatile oil of traditional chinese medicine have a rich source and a lot of synergy, with few side effects , and have broad prospects for development in the field of transdermal drug delivery.The relevant literature in recent years was consulted, applications, application characteristics and mechanism of volatile oil in traditional chinese medicine which used as transdermal Absorption Enhancers were reviewed.To provided references for excavation , selection and rational application of volatile oil of traditional chinese medicine as transdermal absorption enhances.

Key words:Volatile Oil of Traditional Chinese Medicine; Transdermal Absorption Enhancer; Transdermal Drug Delivery

收稿日期：(2014-10-10)編輯：秦小瓏

中圖分類號：R285

文獻標識碼：A