肝纖維化中醫認識

肝纖維化中醫認識

王靖思1，孫桂芝1*，陳蘭羽2,劉玉琴3，顧蓓3

(1.中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053；2.中國中醫科學院廣安門醫院感染病科，北京100053；

3.中國醫學科學院中國協和醫科大學基礎醫學研究所，北京 100005)

摘要：目的對近5年中醫治療肝纖維化文獻進行分析，探討肝纖維化的中醫認識。方法檢索近5年有關肝纖維化的文獻,對肝纖維化病名、病因病機認識、治療方法及近代相關研究幾方面進行論述。結果中醫多采用益氣活血、軟堅散結、清熱利濕、解毒通絡等方法治療，多采用膈下逐瘀湯、龍柴方等方藥治療，取得了較好的療效。結論經過大量實驗研究發現，中醫治療肝纖維化主要是從體外抑制肝星狀細胞活化或促進其凋亡；體內通過調節TGF-β/Smad信號通路抑制肝纖維化進程來實現的。

關鍵詞：肝纖維化；積聚；黃疸；肝積

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.05.031

中圖分類號：R657.3文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)05-0533-04

基金項目:國家自然

作者簡介:王靖思(1985-)，女，博士研究生，主要從事中西醫結合防治腫瘤的研究。

收稿日期:(責任編輯：張瑞彬2014-06-26)

*通信作者:孫桂芝，電子信箱-whongzhong@263.com

Chinese medicine understanding of liver fibrosis

WANG Jingsi1,SUN Guizhi1*,CHEN Lanyu2,LIU Yuqin3,GU Bei3

(1.Department of oncology,Guang’ anmen Hospital,China Academy of Chinese medical Sciences,Beijing 100053,China;

2.Department of Infection,Guang’ anmen Hospital,China Academy of Chinese medical Sciences,Beijing 100053,China;

3.Institute of Medical Research,Chinese Academy of Medical Sciences,China Union Medical University,Beijing 100005,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the knowledge of traditional Chinese medicine of liver fibrosisthe by analysising literature for liver fibrosis of nearly 5 years.MethodsDescribe name of liver fibrosis disease,understanding of etiology and pathogenesis,treatment methods and the recent research by retrieving literature of liver fibrosis in nearly five years and related modern research aspects.ResultsChinese medicine using tonifying qi and invigorate the circulation of blood,dissipate waste,clearing heat and wet,detoxification and unchoke collaterals etc.methods to treatment,under the diaphragm and remove stasis decoction,Longchai prescription etc.for treatment,have achieved good effects.ConclusionThrough a lot of research on treatment of liver fibrosis discovered,Chinese medicine treatment of liver fibrosis mainly in vitro inhibition of hepatic stellate cell activation or promote their apoptosis;Internal of the body by adjusting the TGF-β/Smad signaling pathways inhibiting liver fibrosis process.

Keywords:liver fibrosis;accumulate;icterus;liver volume

從古到今，醫家們對于肝纖維化治療進行了大量研究，取得了豐富的研究成果，然而，中醫藥研究肝纖維化任重道遠，需要我們的進一步努力，以得出更加明確的結論。筆者對近5年文獻進行分析，探討中醫對肝纖維化的認識，綜述如下。

1古代文獻溯源

肝纖維化在古代文獻記載中并無統一的病名，多屬“積聚”“脅痛”“積”“瘀血”“黃疸”“臌脹”“肝積”等范疇[1]。

1.1中醫病名在《難經·五十六難》中有“五積”之說即“肝積，名曰肥氣；心積，名曰伏梁；脾積，名曰痞氣；肺積，名曰息賁；腎積，名曰賁豚。”近年中醫臨床研究發現“肥氣”與慢性肝炎、肝硬化及肝纖維化、脂肪肝相關；而“伏梁”則與肝癌、胰腺癌、胃癌、腸癌以及慢性肝炎及早期肝硬化之肝脾腫大等病相關；“痞氣”與胃癌、肝纖維化相關等。如《靈樞·邪氣臟腑病形篇》中曰“肝脈微急為肥氣，在脅下。若覆杯，微緩為水瘕痹。”描述的癥狀與肝纖維化病人癥狀相似。《金匱要略》中提出“積者臟病也，終不移；聚者腑病也，發作有時，展轉痛移為可治。”對積證與聚證從癥狀上提出了區別，為后世區分論治提出了理論依據。孫思邈在《千金方》中云：“積者陰氣也，聚者陽氣也，故陰沉而伏，陽浮而動。……故積者五臟之所生，聚者六腑之所成。故積者陰氣也，其始發有常處，其痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處也。聚者陽氣也，其始發無根本，上下無所留止，其痛無常處，謂之聚也。故以是別知積聚也。”從積聚的成因和疾病特點區分了積聚的不同。戴思恭在《證治要訣》中曰：“肝積在左脅下，狀如覆杯，或如鮛，或嘔逆，或痛在兩脅，牽引小腹，足寒轉筋，久則如虐，名曰肥氣。”記述了“肥氣”的癥狀。

1.2病因病機分析古代文獻中對于肝纖維化的病因病機也進行了較多的分析。如《靈樞·百病始生篇》中云“岐伯曰：卒然外中于寒，若內傷于憂怒則氣上逆，氣上逆則六輸不通，濕氣不行，凝血蘊里而不散，津液留滲，著而不去，而積皆成矣。”論述積聚之成因與寒邪、濕邪、情志等因素有關。羅天益認為“凡人脾胃虛弱，或飲食過常，或生冷過度，不能克化，致成積聚結塊。”認為積聚主要與脾胃虛弱或飲食損傷脾胃有關。李蓇也認為“積聚皆屬于脾，積聚瘕痞滿，皆太陰濕土之氣，始因外感內傷氣郁，醫誤補而留之以成積。”或外感或內傷，脾胃受損，運化失司，治療失當而成積聚。張介賓則認為“積聚之病，凡飲食血氣風寒之屬，皆能致之。”即外感邪氣或內傷飲食等皆可導致積聚形成。

1.3治法論述對于肝纖維化的治法古代醫家具有不同的見解，張潔古云：“養正邪自除，狀人無積，虛人則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積。故治積者，當先養正則積自除。譬如滿坐皆君子，縱有一小人，自無容地而去。但令其真氣實，胃氣強，積自消矣。實中有積，大毒之劑治之，尚不可過，況虛而有積者乎？此治積之一端也。邪正盛衰，固宜詳審。”認為治療積聚需扶助正氣，不宜使用大毒之劑。朱丹溪亦認為“凡積病不可用下藥，徒損真氣，病亦不去，當用消積藥使之融化，則根除矣。”提出治療積聚應使用消導化積類藥物治療。李蓇則認為“積初為寒，宜辛溫消導，大七氣湯、烏白丸之類。久則為熱，宜辛寒推蕩，木香檳榔丸、通元二八丹之類。養正積自除。皆為虛損有積而言也。平補之外，更能斷厚味，節色欲，戒暴怒，正思慮，庶乎萬全。”認為積聚初為寒，久則化熱，治療之外還應在飲食生活情志等方面有所節制。李中梓云“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之，正氣與邪氣，勢不兩立，若低昂然，一勝則一負。初中末之三法，不可不講也。初者，病邪初起，正氣尚強，邪氣尚淺，則任受攻。中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補。末者，病魔經久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補。”

2現代認識

2.1辨證論治現代醫家對于肝纖維化的辨證論治也有不同的觀點。姚乃禮主任醫師認為肝纖維化當屬絡病,慢性肝病—肝纖維化—肝硬化是一個動態的過程,與氣滯、入絡、血瘀等病機相聯系，病機關鍵是毒損肝絡，因此治療上提倡重視通絡治療[2]。姚希賢教授結合現代醫學理論，認為肝纖維化病機為“氣滯血瘀”和“正氣虛弱”，治療本病應以“瘀血證”立論，強調對肝纖維化的治療，以減緩、阻止乃至逆轉其病理進程[3]。尹常健教授將肝纖維化的基本病機概括為本虛標實、虛實夾雜，而瘀血阻滯肝脈是共同的病理基礎，正氣虛弱是內因，濕熱疫毒是外因，正虛邪戀使疾病遷延難愈，臨證靈活使用活血化瘀、化痰散結、健脾磨積等法，或專以一法，藥專而力宏；或一法為主，它法兼顧；或多法聯合，協同取效[4]。楊大國教授認為肝纖維化或肝硬化患者的影像學常見肝臟質地變硬或增生性結節等影像學表現[5]。臨床上也多有肝區脹刺痛，時有脅肋下或見塊，舌質暗，脈象沉澀等癥，認為濕熱邪毒日久入絡，導致氣滯血瘀，血瘀內阻，不通則痛，久病入絡，瘀血停滯，積久不散，漸成塊，故改善微循環、祛瘀通絡消成為其治療大法，但在活血化瘀治療同時注意柔肝養陰，避免損傷肝臟。金實教授根據慢性肝炎肝纖維化濕熱疫毒內侵和正氣虧虛的主要病因和“邪侵而正虛，正虛而邪戀”的病機，結合臨床經驗，提出疏肝解郁、益氣健脾、活血化瘀、兼清熱利濕解毒的治法，并自創“龍柴方”，用于治療以肝郁脾虛、濕熱瘀毒為主要病機的慢性肝炎肝纖維化患者，療效顯著[6]。錢英教授認為肝纖維化屬中醫學“積”范疇，其病因病機多與濕、熱、毒、瘀、虛有關，常導致肝脾腎三臟受損及氣血津液代謝失常，故治療應當根據肝“體陰用陽”的生理特點，及肝纖維化過程中肝體損傷和肝用失調的病理特點，倡導使用“養血柔肝法”進行治療[7]。楊震教授提出肝纖維化基本病機特點為肝絡瘀阻，病性虛實夾雜，治療原則以通絡為大法，根據病情的發展及病邪的不斷深入，通絡之法有行氣通絡、活血通絡、補虛通絡、利水通絡等方法，臨床治療時須注意補虛不礙邪，攻邪不傷正[8]。江一平教授認為肝纖維化為本虛標實之證，病位在肝，與脾、腎密切相關，濕熱疫毒入侵和正氣不足是其主要病因，肝血瘀阻是病理基礎，夾雜毒、瘀、痰、虛等多種病理因素[9]。

2.2相關研究趙曉芳等[10]傳代培養大鼠肝星狀細胞系HSC-T6與不同劑量半枝蓮(高、中、低劑量組) 共同孵育48 h后，半枝蓮可下調Bcl-2/Bax比率,促進HSC-T6凋亡，認為這為半枝蓮治療肝纖維化臨床應用提供了理論依據。張希順等[11]觀察了丹紅軟肝膠囊含藥血清對肝星狀細胞(HSC)增殖及分泌的相關細胞因子的干預作用，發現丹紅軟肝膠囊可以抑制活化的HSC產生TGF-β1，并抑制HSC分泌膠原，進而抑制HSC的增殖,這可能是其抗纖維化作用機制之一。楊婧等[12]采用豬血清腹腔注射誘導大鼠免疫性肝纖維化模型，VG染色法檢測肝組織病理學改變，ELISA檢測肝組織TGF-β1含量，定量RT-PCR檢測肝組織TGF-β1和α-SMAmRNA表達,發現膈下逐瘀湯可顯著降低豬血清誘導的肝纖維化程度，減少肝組織TGF-β1蛋白和mRNA表達,降低肝組織α-SMAmRNA表達，從而有效地逆轉實驗性大鼠肝纖維化，其機制可能與抑制肝星狀細胞活化有關。付德才等[13]采用40%CCl4皮下注射制備肝纖維化大鼠模型，并分別采用甲珠低劑量、中劑量、高劑量進行干預，采用秋水仙堿做對照，發現穿山甲珠各組較模型組肝功能明顯改善，并且肝纖維化程度明顯改善。有研究[14-16]報道,用ox-LDL刺激體外培養的HSC,α-SMA表達明顯上調，而使用姜黃素干預可以抑制此反應，從而進一步研究證實姜黃素能在基因和蛋白水平下調LOX-1，減弱其對的ox-LDL的轉運入胞作用,進而抑制由ox-LDL誘導的纖維生成基因和促有絲分裂基因的表達，最終抑制HSC活化。項榮等[17]研究柔肝靈顆粒對CCl4肝纖維化大鼠模型血清MMP-2和PDGF-BB含量變化的影響，發現柔肝靈顆粒可以有效降低二者的含量，減輕肝纖維化。閆冰等[18]探討軟肝寧對肝纖維化大鼠的影響，發現軟肝寧能夠改善肝纖維化大鼠的肝臟功能，其中中、高劑量軟肝寧可明顯減輕CCl4所致的大鼠肝細胞變性、壞死及肝組織損害程度。羅偉生等[19]觀察荔枝核總黃酮(TFL)抗大鼠肝纖維化作用，以二甲基亞硝胺(DMN)腹腔注射制作大鼠肝纖維化模型，以TFL灌胃給藥干預，發現TFL具有顯著的抗肝纖維化作用，減輕機體脂質過氧化反應及抑制NF-kB的表達可能參與了其抗肝纖維化作用的機制。謝晶日等[20]觀察了使用柔肝煎治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的臨床療效,發現治療3個月后治療組較對照組有效降低轉氨酶及血清肝纖維化指標，并且具有統計學意義。黃春燕等[21]觀察了替比夫定聯合逍遙散治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的臨床療效，發現較對照組在肝功能、肝纖維化指標及影像學方面均具有更好的療效，并且具有統計學意義，因此認為二者合用具有協同作用。

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