顱腦外傷與survivin因子關系的研究進展

謝文友，邵 強，吳玉麟 (廣東省陽江市人民醫院，廣東醫學院附屬陽江醫院，廣東 陽江 529500)

顱腦外傷(Traumatic brain injury，TBI)是神經外科最常見的疾病，特別在交通發達的當代更加導致這種疾病的多發，直接危害人類的生命。腦外傷其臨床治療主要為手術治療，但挽救受損神經元，改善神經功能仍面臨巨大的困難，本文就顱腦外傷與survivin因子的關系綜述如下。

1 顱腦外傷與survivin因子的關系

顱腦外傷(traumatic brain injury，TBI)是神經外科最常見的疾病，特別在交通發達的當代更加導致這種疾病的多發，直接危害人類的生命。2009年根據來自美國疾病控制中心(center fou disease control，CDC)最新數據顯示，在美國每年有50 000人死于腦外傷，有超過80 000人出院時仍有相關性后遺癥。每年估計有200萬例外傷性腦損傷發生在美國，大約有500 000人嚴重程度足已達到住院要求［1］。創傷性腦外傷隊列研究中，TBI后垂體功能減退也逐漸引起人們的關注尤其是歐美國家對此研究較多，顱腦外傷后神經證多由中重型顱腦損傷所致［2］。根據腦膜是否破裂，撞擊腦損傷又可分為穿通性腦損傷(penetrating head injury)和閉合性腦損傷(closed head injury)兩種類型［3］。通過制備動物模型，可以對TBI的發生發展過程、生物力學機制、病理生理學改變以及實驗治療學效應等方面進行深入研究，以便更有效地指導臨床救治。

2 腦外傷的病理特征

最近研究觀察已證實在腦外傷病理變化的進程中局部Ca+超載與鈣蛋白酶的激活以及半胱天冬酶的激活引起線粒體的損傷，以致細胞色素酶C的釋放等都促進了神經元的凋亡。線粒體局部形態學上的改變包括腫脹、線粒體脊與膜的斷裂，這些線粒體的改變可能與由Ca+介導的線粒體膜通透性轉變(mitochondrial membrane permeability transition，MPT)，小孔的打開相關。MPT小孔的開啟與多種疾病的發病機制相聯系并且在神經元凋亡中起重要所用［4］。有學者通過動物模型發現，腦外傷患者神經細胞損傷是由多種因素導致，其中最為重要的是腦灌注重型閉合性腦損傷后發生腦水腫、腦腫脹、腦缺血等引起腦組織受損，氧氣和葡萄糖在腦內的貯存幾乎等于零，只有連續不斷地向腦內輸送血液，才能維持腦的正常功能［5］。加上糖無氧代謝產生的乳酸增多，造成細胞內酸中毒和高滲透壓，更促使Na+、水內流，導致細胞性腦水腫。近年來顱腦損傷的基因水平的研究表明，腦損傷可誘導多種內源性腦保護基因和促神經元凋亡基因的表達。隨著基因研究技術的不斷進步為分子治療腦損傷提供很多新的思路和依據。首先可以使用基因技術來上調腦內神經保護因子和營養因子的表達，其次還可以使用分子手段抑制內源性促神經元凋亡因子的表達。內源性腦保護基因在受損神經元中的抗凋亡作用，有的是通過誘導Bcl－2和Bcl－xl的表達來實現的。目前作用已初步明確的損傷相關基因包括:神經生長因子、bc1－2基因家族、神經凋亡抑制蛋白、caspase基因家族等［6］。腦內微血管內皮細胞表達的細胞黏附分子參與正常腦組織結構和功能的維持。保證內皮細胞層的連續性、通透血腦屏障等功能［7］。近年來，國內外學者對創傷性腦損傷治療進行了很多研究，但腦損傷的病理生理過程相當復雜，創傷產生的剪切力會對細胞膜、神經元胞體、血管床的損傷和傷后腦缺血、腦水腫/腦腫脹和顱內壓增高等，及引起繼發性腦損傷，在腦損傷后應積極糾正缺血、低氧、腦水腫、感染和水、電解質紊亂。臨床治療常用對癥治療，低溫療法，激素療法，腦外傷其臨床治療主要為手術治療［8］。但挽救受損神經元，改善神經功能仍面臨巨大的困難。

3 Survivin因子

Survivin因子是1997年由Ambrosini等利用效應細胞蛋白酶受體1的cDNA從人類基因組文庫中篩選克隆出的一個新基因，是最近新發現的一種抗凋亡蛋白家族成員，具有獨特的組織學分布和強大的抗細胞凋亡能力。survivin在大腦中主要存在于脈絡叢室管膜細胞、神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞中［9］。腦外傷的核心是CNS皮質神經元受損。有學者發現:大鼠大腦中動脈閉塞再灌注48 h后，在缺血灶及其周邊所生成的微血管中，Survivin可見異常高表達，且微血管的生成密度與Survivin表達量呈正相關［10］。Johnson等［11］對大腦中動脈栓塞的成年兔靜脈注射骨髓間質細胞，發現其可通過使兔腦組織中Survivin及Bcl－2上調而減輕局部缺血腦組織的細胞凋亡和壞死，從而增強腦缺血兔的運動能力。在控制性大鼠腦皮質沖擊傷模型中，傷區腦皮質和海馬組織中星形膠質細胞和神經元亞細胞結構Survivin mRNA和蛋白呈表達上調，可減弱顱腦損傷后的DNA裂解和細胞死亡，被認為具有腦保護作用［12］。從上述的研究中可以推出:survivin因子在腦外傷CNS細胞受損時對促進神經元存活，對促進再生`恢復起關鍵作用，說明腦外傷后可使用上調survivin因子方法，修復CNS受損細胞。

Survivin因子對腦外傷自我修復起著重要的作用，腦損傷能夠刺激內源性survivin因子的表達并能向損傷區遷移，但是這種表達僅發生在腦損傷的早期。這些研究為腦損傷患者帶來了新的希望，因此，目前的主要任務是弄清楚內源性survivin因子對各種損傷反應的細胞及分子機制。包括分析反應期參與的特殊分子和影響內源性survivin因子最終表達的局部因素。一旦弄清楚這些機制，就能提供明確的治療措施，這將為腦損傷的遠期恢復提供更好的治療，很可能會改善因腦損傷而致殘的患者的生活質量。

［1］ Wang YC，Xia QJ，Ba YC，et al.Transplantation of olfactory ensheathing cells promotes the recovery of neurological functions in rats with traumatic brain injury associated with downregulation of Bad［J］.Cytotherapy，2014，16(7):1000.

［2］ Ozisik K，Ozisik P，Yildirim E，et al.Expression of antiapoptotic survivin and aven genes in rat heart tissue after traumatic brain injury［J］.Transplant Proc，2006，38(9):2784.

［3］ Akdemir Ozisik P，Oruckaptan H，Ozdemir Geyik P，et al.Effect of erythropoietin on brain tissue after experimental head trauma in rats［J］.Surg Neurol，2007，68(5):547.

［4］ Ping X，Jiang K，Lee SY，et al.PEG－PDLLA micelles treatment improves axonal function of the corpus callosum following traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2014，31(13):1172.

［5］ Lumba－Brown A，Harley J，Lucio S，et al.Hypertonic Saline as a Therapy for Pediatric Concussive Pain:A Randomized Controlled Trial of Symptom Treatment in the Emergency Department［J］.Pediatr Emerg Care，2014，30(3):139.

［6］ Kuhl HN，Ritchie D，Taveira－Dick AC，et al.Concussion history and knowledge base in competitive equestrian athletes［J］.Sports Health，2014，6(2):136.

［7］ Zhang L，Yan R，Zhang Q，et al.Survivin，a key component of the Wnt/beta－catenin signaling pathway，contributes to traumatic brain injury－induced adult neurogenesis in the mouse dentate gyrus［J］.Int J Mol Med，2013，32(4):867.

［8］ Yaghoobi MM，Mahani MT.NGF and BDNFexpression drop off in neurally differentiated bone marrow stromal stem cells［J］.Brain Res，2008，1203(4):26.

［9］ Keightley ML，Cote P，Rumney P，et al.Psychosocial Consequences of Mild Traumatic Brain Injury in Children:Resultsof a Systematic Review by the International Collaboration on Mild Traumatic Brain Injury Prognosis［J］.Arch Phys Med Rehabil，2014，95(3S):192.

［10］ Cassidy JD，Boyle E，Carroll LJ.Population－based，inception cohort study of the incidence，course，and prognosis of mild traumatic brain injury after motor vehicle collisions［J］.Arch Phys Med Rehabil，2014，95(3 Suppl):S278.

［11］ Johnson EA，Svetlov SI，Wang KK，et al.Cell－specific DNA fragmentation may be attenuated by a survivin－dependent mechanism after traumatic brain injury in rats［J］.Exp Brain Res，2005，167(1):17.

［12］ Ozisik K，Ozisik P，Yildirim E，et al.Expression of antiapoptotic survivin and aven genes in rat heart tissue after traumatic brain injury［J］.Transplant Proc，2006，38(9):2784.