細胞因子信號轉導抑制因子（SOCS）與免疫調節

黃元蘭1 閆偉1 付兆強1 鄧安梅2★

·綜述·

細胞因子信號轉導抑制因子（SOCS）與免疫調節

黃元蘭1 閆偉1 付兆強1 鄧安梅2★

細胞因子信號轉導抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）是一類可由多種細胞因子誘導產生，又能通過多種途徑對細胞因子的信號轉導進行負向調節的蛋白質分子。眾多研究發現SOCS蛋白家族是一個非常重要的可以負向調節JAK/STAT信號通路的分子家族。本文將著重闡述介紹SOCS家族在炎癥和自身免疫性疾病中的作用。

SOCS；固有免疫；炎癥

細胞因子在骨髓細胞及淋巴細胞的發育、分化以及發揮功能等幾個方面起著重要的作用。如白介素、干擾素以及造血生長因子等能活化JAK的信號轉導以及促進STAT通路的轉錄［1-2］。在JAK/STAT信號通路中，細胞因子的結合可以導致受體的低聚反應從而啟動JAK激酶（JAK1，JAK2，JAK3以及Tyk2）的活化。而CIS/SOCS（細胞因子信號通路阻抑蛋白家族）是其中重要的調節細胞因子信號通路的蛋白質家族［3-5］。CIS是這個家族中第一個被發現的細胞因子誘導的含有SH2區域的蛋白成員［6］，研究者認為CIS是由EPO（紅細胞生成素）誘導出來的具有調節早期基因功能的分子。報導指出CIS是STAT5信號通路的負反饋調節因子，它可以通路其SH2結構區與細胞因子受體的磷酸氨基酸殘基結合，從而掩蓋STAT5的結合位點。已有CIS轉基因小鼠的體內實驗指出，CIS是一個非常特異的STAT5的負向調節因子［7］。這個家族的第二個成員是由3個不同的研究小組通過不同的方法驗證到，并為之命名SOCS1（細胞因子信號通路阻抑蛋白1）或JAB（JAK結合蛋白）［3，8-9］。研究指出該SOCS1分子可以與JAK激酶相結合進而極強地抑制JAK酪氨酸激酶的活性。與此同時，眾多的研究發現SOCS蛋白家族是一個非常重要的可以負向調節JAK/STAT信號通路的分子家族。除此之外，最新的基因缺陷小鼠研究還指出SOCS蛋白家族在免疫功能、動脈粥樣硬化、代謝性疾病以及腫瘤中也起著的調控作用［10-16］。本文將著重闡述介紹SOCS（細胞因子信號抑制蛋白）家族與炎癥和自身免疫之間的相互作用。

1　CIS/SOCS家族

CIS/SOCS家族是一組胞內蛋白，是由細胞分泌產生卻能反饋性抑制細胞因子信號轉導的負向調節因子。該家族由8個成員所組成：分別是CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6和SOCS7。它們有著相似的結構，都包括中央的SH2結構域，長度和序列可變的氨基端結合區以及稱之為SOCS盒含有約40個氨基酸殘基的羧基端保守序列即CH結構域［17］。Yasukawa［18］等指出SOCS1和SOCS3都可以通過KIR（N-未端的激酶抑制結構）直接抑制JAK酪氨酸激酶的活性。Sasaki［19］等指出SOCS3結構中SH2區域對JAK激酶的活化沒有很高的親和力，而反過來，SOCS3蛋白中的KIR（激酶抑制結構）卻與JAK2有著較高的親和力。SOCS3相結合的受體可以活化STAT3，因此SOCS3對STAT3有著較為特異的抑制作用，此外，在受到IL-12活化后，SOCS3還能抑制STAT4的活性［20］。SOCS1和SOCS3不僅可以抑制STAT活性，還能抑制其它信號通路，如Ras/ERK，以及PI3K從而影響細胞的增殖、分化和凋亡等［20］。經細胞因子或生長因子刺激后，SOCS3酪氨基酸磷酸化，而Y221受到磷酸化的SOCS3作用可以與P120-RasGAP相互作用，從而促進了ERK的活化。雖然SOCS蛋白可以抑制生長因子的反應性，然而經磷酸化SOCS3卻能通過Ras通路保證細胞的存活以及增殖［21］。

2　SOCS與炎癥的關系

2.1SOCS1與組織炎癥

SOCS1是機體炎癥反應的重要調節因子。早期正常的小鼠將SOCS1敲除3周后可發現生長停滯及死亡現象，同時出現外周T細胞的活化，肝臟的壞死以及主要器官中巨噬細胞的浸潤［22］。此外Alexander等研究指出SOCS1敲除小鼠對IFNγ信號通路出現了高敏反應從而導致小鼠出現炎癥繼而死亡。如果SOCS-/-小鼠中的IFNγ基因或是IFNγ受體基因缺失的話，則新生小鼠的死亡率則會大大降低［22］。Tanaka等［23］通過分析T細胞特異性SOCS1敲除小鼠實驗證實SOCS1是一個極為重要的T細胞負向調節因子。經特異性敲除的小鼠出現了各種炎癥性疾病以及IFNγ水平的高表達。此外，還有報導指出SOCS1可以通過調節固有免疫細胞和非免疫細胞來抑制炎癥反應。Torisu等通過研究肝臟特異性SOCS1敲除小鼠發現肝細胞中SOCS1基因的缺失可以促進凋亡信號通路的活化（包括STAT1和JNK信號通路）從而引起ConA（伴刀豆球蛋白A）誘導的肝炎［24］。NKT細胞中SOCS1基因的缺失可以出現Ⅰ型NKT細胞的大量減少，Ⅱ型NKT細胞的增多從而引起ConA（伴刀豆球蛋白A）誘導的肝炎。然而SOCS1缺失小鼠中Ⅰ型NKT細胞與Ⅱ型NKT細胞之間產平衡機制則有待研究和闡述。除此之外，研究還發現巨噬細胞中SOCS1缺失可引起機體對LPS的高度反應性［25］，DC細胞SOCS1缺失可以促進Th1細胞的超活化從而引起狼瘡樣自身免疫性疾病以及抗腫瘤免疫反應［26-27］。Chinen等［10］指出SOCS1通過調節抑制前列腺素E-2（PGE2）介導的DC以及巨噬細胞從而在腸道免疫平衡中起著重要的作用。研究指出SOCS1/Rag2敲除的新生小鼠雖然不會立即死亡，但是在其2～6個月之后就會出現嚴重的結腸炎，析其原因主要是由于PGE-2介導的抗炎性機能的損傷。有報導指出PGE2能通過C-Fos來抑制NF-κB的活化從而阻抑了TLR信號通路［28］。而SOCS1缺失的DC細胞中該抑制系統受到損傷導致了STAT1的超活化。此外，還有報導指出SOCS1還參與了糖皮質激素介導的STAT1抑制機制［29-30］。

2.2SOCS1與感染

結核桿菌感染后SOCS1水平明顯增高且其對IL-12的反應性降低從而引起巨噬細胞分泌IFN-λ的能力受損。在感染早期，巨噬細胞中表達的SOCS1以IFN-λ依賴的方式阻礙了結核桿菌的清除。而另一方面，非巨噬細胞中表達的SOCS1則保護機體使其免受感染誘導的炎癥反應［31］。同樣地，機體在受到剛地弓形蟲感染后，SOCS1的表達也增高。丙型肝炎病毒核心蛋白能通過與Gc1qR補體受體相互作用從而啟動SOCS1的表達［32］。以上這些研究都表明巨噬細胞經各種病毒感染后可以誘導SOCS1的表達進而抑制TLR信號通路，減少IL-12的分泌以及降低IFN-λ的反應性。這是各種病原微生物躲避宿主免疫一個重要的機制。

2.3SOCS3調節IL-6介導的抗炎和促炎反應

SOCS3在固有免疫炎癥中的作用機制較為復雜。Yasukawa等［33］研究發現SOCS3缺陷小鼠巨噬細胞可以促進STAT3的抗炎效應從而減少炎癥因子的產生從而能使小鼠不患內毒素血癥。此外研究還發現巨噬細胞特異的SOCS3敲除小鼠可以降低IL-12的反應性從而更易患弓形蟲病。SOCS3在抑制IL-6信號通路促進機體對控制剛地弓形蟲感染的免疫反應中起著重要的作用［34］。研究還發現，造血細胞中SOCS3缺陷的小鼠在成長過程中更易患致命性炎癥性疾病，并在關節中出現大面積的病理組織的改變以及IL-6表達的增高［35］。總得來說SOCS3對機體的炎癥反應既可以發揮抗炎作用也具有促進炎癥反應的效應，這種選擇效應主要依賴于IL-6在機體中起著促炎或是抗炎作用。

3　SOCS與固有免疫

機體對病原微生物的免疫作用通常可以分為固有免疫與獲得性免疫兩種，而固有免疫則可以通過各種途徑非特異性的防御各種入侵的病原體。TLR信號通路就可以在機體受到病原體入侵時啟動自身的固有免疫反應從而清除相應的病原體。而這一作用機制應受到嚴密的調控以防止過度的炎癥反應對機體造成的損傷。

3.1SOCS1與TLR信號通路

有研究表明，SOCS1缺陷小鼠對LPS呈現高反應性和敏感性從而導致腫瘤壞死因子（TNF）及IL-12的產生增高［36］。眾所周知，IFN-λ是內毒素休克一個非常重要的調節因子。而在SOCS1敲除的小鼠中體內注射LPS后，發現自然殺傷細胞（NK細胞）及T細胞分泌IFN-λ急劇增加致小鼠發生內毒素休克［37］。另有研究報道［26，36，38］，SOCS1-/-小鼠中巨噬細胞，樹突狀細胞以及成纖維細胞與Toll樣受體配體結合反應后分泌的促炎癥因子如TNF，IL-12，IFN-λ以及NO水平增高。目前，對SOCS1抑制細胞因子產生分泌的機制也有了較多的報導和研究。如SOCS1可以直接作用于TLRNF-κB信號通路，它可以與NF-κB的亞基p65結合并促進p65的泛素化從而使p65降解。Mal是一類具有介導特定TLR功能的含有TIR結構域的銜接蛋白，Mansell等［39］采用基因轉染技術發現SOCS1能對Mal信號進行調控，它通過與BTK激素相互作用，使Mal發生泛素化及酪氨酸磷酸化并促進Mal分子的降解，抑制了Mal依賴的p65磷酸化及NF-κB的活化最終起到抑制多種致炎性細胞因子的分泌。此外，SOCS1還能對MyD88非依賴的信號進行調控，它通過抑制JAK/STAT信號通路的活性來調節巨噬細胞的活化［40-41］。TRIF（TIR domain-containing adapter including INF-β）是另一個含有TIR結構域的銜接蛋白，它能特異性介導MyD88非依賴的信號途經。Toll受體通過該信號通路能活化NF-κB以及干擾素調節因子3（interferon regulator factor3，IRF3），從而誘導INF-β的表達促使機體產生免疫反應。而反過來，INF-β又能通過各種方式活化JAK/STAT1信號通路。

3.2SOCS3與TLR信號通路

IL-6是在眾多炎癥性疾病的發病過程中起重要作用的促炎癥因子。IL-10是具有潛在抗炎活性的免疫調節因子，它可以經TLR信號通路抑制靶基因的活化。SOCS3是巨噬細胞中一個非常重要的誘導蛋白，LPS刺激后，SOCS3能通過Toll受體調節IL-6和IL-10的活性［33，42］。現有的研究已知，STAT3是調節IL-6和IL-10生物學活性的一個重要的因素，然而對于IL-6和IL-10為何有著截然不同的生物學作用，尚沒有相關報導。在正常情況下，組織細胞內SOCS3的表達水平比較低，然而在LPS刺激下，許多細胞因子如IL-10和IL-6迅速誘導SOCS3的轉錄，且研究發現這種誘導效應具有較為明顯的組織和細胞特異性［33］。SOCS3能與IL-6受體的亞基gp130結合從而選擇性抑制IL-6信號通路，因此在IL-6的作用下，SOCS3能夠被短暫活化。相反，因SOCS3不能與IL-10受體結合，所以SOCS3對IL-10的反應較為持久。最近的研究指出SOCS3持續活性可以抑制LPS誘導的巨噬細胞產生IL-6和腫瘤壞死因子［43-44］。我們可以得出，STAT3持續活化對機體起著重要的抗炎作用，而STAT3的瞬時活化則促進機體的炎癥反應。SOCS3則能通過與乙酰膽堿受體結合促進STAT3的活化從而抑制TLR信號的傳導。STAT3的超活化能抑制腫瘤細胞分泌NF-κB介導的趨化因子和細胞因子從而阻斷了機體的抗腫瘤免疫反應［45］。總的來說，SOCS3主要通過調節STAT3的活化來調控TLR信號通路。

3.3SOCS與DC的活化

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是固有免疫與獲得性免疫的橋梁，是一種重要的抗原遞呈細胞。它們可以與受體結合捕獲并遞呈抗原，遷移至淋巴器官并表達各種共刺激性分子以促進抗原特異性細胞的活化。SOCS蛋白在DC的成熟及免疫應答中起著重要的作用。GM-CSF是誘導未成熟DC轉化為成熟DC一個重要的細胞因子，而SOCS1能通過TLR信號途徑抑制GM-CSF的活化從而調節DC的功能［46］。此外，SOCS1也可以負向調控LPS和IL-4誘導DC的成熟。SOCS1在DC的發育，成熟以及活化過程中都起著重要的作用。有研究顯示，SOCS1缺失小鼠更容易患系統性自身免疫病［27］。SOCS3對DC介導的T細胞的分化起著重要的作用。報導指出SOCS3轉導的DC其細胞表面表達低水平MHCII分子和CD86分子。該類細胞分泌高水平IL-10，而IL-12，IFN-λ和IL-23 p19的水平則較低。該研究還指出SOCS3轉導的DC可以有效地促進Th2細胞的分化［47］。往野生型小鼠中注射SOCS3轉導的DC可以抑制EAE（實驗性自身免疫性腦脊髓炎）——一種Th17介導的自身免疫性中樞神經系統疾病的發展。其根本原因可能是SOCS3轉導的DC一方面可以促進Th2細胞的分化，另一方面它又能降低IL-23的產生，抑制Th17的分化。

4　SOCS與炎癥性疾病

有數據顯示有許多自身免疫性疾病和惡性腫瘤都是由炎癥所引發，或者說因炎癥而惡化。原發性膽汁性肝硬化患者肝臟的炎性浸潤是PBC發病的一個重要因素［48］，HCV的感染是HCC（肝細胞癌）發病的一個主要原因［49］。研究還發現SOCS1是PBC發病的機制的一個重要因素，而HCV感染的患者其SOCS1的表達也發生的改變［15］。其肝臟的損傷與STAT1的超活化及STAT3的低活化有關。而降低SOCS1的表達可以促進STAT1的超活化從而引起肝臟組織的炎癥損傷最終導腫瘤的發生。因此我們總結SOCS1可以通過抑制慢性炎癥損傷從而保護機體不受腫瘤的侵襲［50］。SOSC3在腫瘤的發生、發展的過程中也起著一定的作用。HCV感染的患者其癌組織中的SOCS3表達水平下調，經研究發現SOCS3的下調可使STAT3發生超活化從而誘導多種促腫瘤基因的表達最終促進腫瘤的發生。

5　結語

自1997年首次發現SOCS家族開始，在過去的幾十年中，對SOCS蛋白的結構和功能的研究已有較多的報導。SOCS家族是一類由細胞分泌產生卻能反過來負向調節抑制細胞因子信號轉導的調節因子，它可以調控機體的免疫反應和炎癥。SOCS家族的各個成員參與了各種炎癥和感染，這為以后深入研究炎癥性疾病以及與感染相關疾病奠定了一定的基礎。同時，SOCS分子可以作為負向調節JAK-STAT信號通路的一個重要的調節因子從而參與了許多疾病如自身免疫性疾病，炎癥和腫瘤的發生發展。因此對SOCS的深入了解和研究可能為探尋自身免疫性疾病、腫瘤等疾病的發病機理提供新的思路，進而更好地指導臨床治療。

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The suppressor of cytokine signaling and immunoregulation

HUANG Yuanlan1，YAN Wei1，FU Zhaoqiang1，DENG Anmei2★
（1.Clinical Laboratory，The Four Five Five Hospital of PLA，Shanghai，China，200052；2.Laboratory Department of Changhai Hostital，Shanghai，China，200052）

The suppressor of cytokine signalling is a protein family which can be induced by various cytokines.But，it can negatively regulate the signal transduction of the cytokines through a variety of ways.Many studies were found that the SOCS family played an important role in negatively regulating the JAK/STAT signalling pathway.In this review，we will introduce the relationship between the SOCS and inflammation，autoimmune diseases.

SOCS；Innate immune；Inflammation

國家自然科學基金（81273282，811070263）

1.中國人民解放軍第四五五醫院檢驗科，上海200052 2.長海醫院檢驗科，上海200052

鄧安梅，E-mail：amdeng70@163.com