DWI在肝癌非手術治療中療效評價的應用進展

武麗芳 綜述

徐鵬舉， 曾蒙蘇 審校

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DWI在肝癌非手術治療中療效評價的應用進展

武麗芳 綜述

徐鵬舉， 曾蒙蘇 審校

晚期肝癌不能行手術切除時，可采取其它非手術治療方法，術前預測，治療前后預測及早期準確判斷其療效是非切除治療最大獲益的關鍵,直接決定患者的后續治療方案及預后。現已有不同的療效評估方法，基本是形態學的評估，可靠性及準確性不夠且沒有標準化。而目前認為反映組織微觀變化的MR擴散加權成像(DWI)技術，可以先于腫瘤形態學的變化反映腫瘤活性,可進行腫瘤治療前療效預測及治療后早期的評估。體素內不相干運動(IVIM)是一種最新的DWI技術，可在ADC值基礎上分離出反映組織單純擴散狀態的參數D,組織灌注相關的擴散參數D*和組織灌注參數f，為腫瘤的治療評估提供更多的量化信息，有望提高對HCC非手術治療評價的可靠性和準確性。本文就上述內容的研究進展進行綜述，旨在進一步深化臨床研究對肝癌非手術治療的療效評價，推動DWI技術在臨床實踐中廣泛開展。

肝細胞肝癌； 擴散加權成像； 體素內不相干運動； 預后； 評估

原發性肝細胞癌晚期時已失去手術機會，經導管動脈栓塞術(transcatheter arterial chemoem-bolization，TACE)是其首選治療方法，但對于病灶直徑>5 cm、有血管侵犯、遠處轉移或門靜脈主干癌栓者，TACE效果不佳[1,2]。此類病例亦可采取聯合放化療、射頻消融、或TACE聯合索拉菲尼等非手術治療[3]，以期延長患者的生存時間、改善生存質量、甚至爭取手術切除機會或進行肝移植[4]。由于肝癌有豐富的側支循環及腫瘤多中心起源，部分纖維間隔及包膜下殘留的腫瘤細胞可成為腫瘤復發的根源[5]，因此，及時、準確評價術后腫瘤殘存及其血供情況對指導臨床制定個性化治療方案至關重要。靶向藥物(索拉菲尼等)或腫瘤局部治療方法(如TACE、射頻消融、放射治療)，在引起腫瘤壞死時可能并未引起瘤灶大小的改變，甚至可能表現為體積擴大，這樣采用形態學評估法就會誤認為腫瘤無明顯改變或腫瘤進展[6]。因此，臨床迫切需要更加有效的方法來評估非手術治療后的療效。隨著影像學技術的發展，目前已能夠從功能方面對非手術切除治療進行評估，如腫瘤活性、腫瘤血供情況以及腫瘤代謝等[7]。

HCC非手術治療療效的評估方法

1.目前形態學評估方法的基本概念及局限性

實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)是傳統的療效評估方式，通過測量治療前后腫瘤最大徑(包括腫瘤內部存活腫瘤組織及壞死部分)的改變來評估療效，這種方法在對非手術切除治療的療效評估中有一定限度，因為形態學改變在治療后短時間內可能不明顯，因此可能會低估治療療效；此外，有的腫瘤難以測量其大小，測量值可重復性不高；而肝，RECIST方法未考慮存活腫瘤組織與壞死或纖維化組織的區分問題，也未考慮從殺傷細胞到腫瘤縮小之間的過程問題[7]，以上不足均限制了其在臨床療效評估中的應用。

非手術切除治療目的是導致腫瘤壞死，而非病灶是否縮小。因此，歐洲肝臟研究協會(European Association for the Study of Liver，EASL)提出，應將術后腫瘤壞死程度也納入療效評估標準中[7]。改良RECIST (mRECIST)中引入了存活腫瘤的概念，即對比增強掃描動脈期示有強化的病灶，而未發生強化的區域為腫瘤壞死。mRECIST和EASL均為測量腫瘤強化部分的最大徑，mRECIST為評估兩個強化灶中較大者，而EASL為評估全部發生強化的病灶。

2.擴散加權成像及體素內不相干運動成像的基本原理

擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是用于檢測組織水分子的微觀擴散活動的成像技術，可反映細胞密度、細胞間隙、細胞膜通透性、大分子蛋白質含量、組織的均勻程度等，在DWI圖像上還可以表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)來定量反映組織特性[8]。但單純ADC值尚不能完全準確反映組織內水分子擴散運動。研究表明血流運動也可引起組織擴散改變。已有研究證實在復雜而繁密的毛細血管網中，微循環灌注可導致假擴散效應，這就是所謂的體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)[9-13]。常規DWI使用單指數擬合函數得到ADC值，它較大程度上受到成像時所使用的b值的影響，而IVIM DWI時采用足夠多的低b值和高b值并使用雙指數擬合函數，可以得到反映單純擴散的系數D值、灌注分數f值和灌注相關擴散系數D*值，從而能更準確地對病變進行定性和鑒別診斷，以及預測和監控放化療對惡性腫瘤的療效[9,10]。其中D值代表單純水分子擴散運動(緩慢擴散運動成分)，D*值代表體素內微循環的不相干運動，即灌注相關的擴散運動，或稱為快速擴散運動成分。當使用低b值(<200mm2/s)時，可將因組織微循環灌注引起的假擴散與完全由水分子自由擴散引起的的真擴散區別開來，在低b值信號衰減曲線上，富血供病灶的信號呈漸降型，而乏血供病灶并沒有明確的信號下降。在許多惡性腫瘤的病理過程中都會發生細胞密度增加和大量新生血管生成，因此，利用IVIM技術來評估腫瘤，可同時顯示腫瘤組織的單純擴散及灌注特點，對鑒別腫瘤的生物學特性更加有利[11]。IVIM通過多個量化參數可更準確了解病變的組織特性，從而提高對病變的鑒別能力。Wagner等[12]研究發現，IVIM中的D值可鑒別肝臟惡性腫瘤內的不同成分(存活、壞死、纖維組織)。Yoon等[11]研究發現，D值比ADC值更加有助于鑒別腫瘤尤其是富血供病灶的良惡性，富血供區D*和f值明顯高于乏血供區，且f值與血管密度相關性更強。Penner等[13]研究表明IVIM相關參數比ADC值更有助于鑒別正常肝組織與病變組織，D*與f值可用于鑒別原發性肝癌與局灶性結節增生，D值可用于肝海綿狀血管瘤與局灶性結節增生、以及肝海綿狀血管瘤與原發性肝癌的鑒別。

3.形態學評估方法和DWI對HCC非手術切除治療療效評價標準及準確性比較

不同方法評估腫瘤療效的標準各不相同[7,14]。Vandecaveye等[14]將非手術治療術后療效分為4個等級：完全有效、部分有效、腫瘤進展及無明顯改變，不同形態學評估方法和DWI在不同等級中的評估標準并不相同，但均需以術前基線值作為基準，只是增多或減小的具體數值不同而已。

在一項回顧性研究中，經索拉菲尼治療后根據mRECIST評價為治療有效的患者，其總生存期要明顯高于無效者[15]。Prajapati等[16]報道，根據mRECIST和EASL進行療效評價時與生存期有明顯相關性，而RECIST的相關性較差；Kim等[17]用mRECIST標準評估TACE術后5年HCC復發率，有效者為5.3%，無效者為17.6%(P=0.014)；因此，基于存活腫瘤的療效評估法可早期對腫瘤治療效果做出準確判斷，以指導臨床進一步制訂治療方案。Vandecaveye等[14]在一項用傳統TACE或藥物洗脫高親和聚合微球TACE治療HCC的研究中指出，用RECIST評估TACE一個月有效率為無明顯改變者，用EASL法評估為部分緩解，而用平均ADC比值法評估也為部分緩解，該患者腫瘤無進展生存期(progression free survival,PFS)明顯高于平均PFS。而另一病例中，用RECIST評估一個月有效率為無明顯改變者，用EASL法評估為部分緩解，而用平均ADC比值法評估為腫瘤進展，該患者腫瘤無進展生存期明顯低于平均PFS。上述結果說明用DWI能較EASL更準確地評估HCC在TACE術后的療效。而且平均ADC比值法與RECIST、mRECIST和EASL相比，在TACE術后療效評估中的敏感性、特異性、陽性預測率、陰性預值率及準確性均最高。

在一項原發性肝癌肝移植前行Y90聯合或不聯合索拉菲尼治療的臨床試驗中，探究了影像學改變與病理性壞死之間的關系，該研究中分別采用WHO、RECIST、EASL、mRECIST標準評估治療后療效[18]，根據WHO、RECIST標準，治療后一個月腫瘤大小改變沒有統計學意義(WHO：P=0.06；RECIST：P=0.08)；但是，根據EASL、mRECIST標準，治療后1個月、3個月時，腫瘤強化灶縮小(EASL：P均<0.05；mRECIST ：P均<0.05) ；治療后1個月或3個月時ADC值與基線值相比，差異無統計學意義(P=0.46)，可能是由于索拉菲尼治療后導致出血性壞死，引起ADC值減低的一種假腫瘤殘余征象。以ADC值較基線值升高 ≥5%為治療有效的標準，有效組與無效組間，一個月或三個月時病理性壞死灶百分比的差異均無統計學意義。盡管上述結果有些模棱兩可，但總的來說DWI依然可用于臨床療效評價及區分壞死與腫瘤殘存組織。

不同評估方法與非手術治療后腫瘤病理性壞死之間的關聯性也存在差異。Vandecaveye等[14]研究指出，在用傳統TACE或藥物洗脫高親和聚合微球TACE治療HCC后行肝移植術，術后標本顯示病理性壞死程度與術后一個月ADC比值間存在明顯相關性，而與RECIST、mRECIST和EASL之間則無明顯相關性，可能是由于RECIST標準采用測量病灶直徑的方法，而直徑改變并不能準確反映壞死的情況；mRECIST、EASL標準與病理性壞死間無明顯相關性，可能由于在TACE治療后四分之三的病例中未發現實質性腫瘤壞死，僅體現了治療后一個月血管形成尚不顯著。在一項動物實驗中，單一肝癌病灶采取TACE治療，定量病理分析表明，術后1天、3天病灶的ADC值與殘存腫瘤量之間存在高度相關性[19]；Kamel等[20]研究中指出TACE術后31天ADC值較增強掃描更能量化分析腫瘤壞死；但也有研究中表明TACE術后90天內ADC值與腫瘤壞死程度間關聯性弱于增強掃描相減法[21]，與后者矛盾可能由于測量ADC值時選取病灶不同，前者在肝移植后對照壞死區域在相應圖像上測量ADC值，而后者測量的是整個病灶的ADC值。

DWI在肝癌非手術治療療效評價及預測中的臨床應用現狀

1.DWI在非手術治療后療效評價中的應用

DWI可作為區分不同組織成分及檢測細胞密度和活性的工具，因此DWI可用來評價術后療效，已有很多關于TACE后利用DWI進行療效評估的報道[20,22]。Kim等[23]研究指出，肝癌治療后ADC值高者較低者PFS長，或ADC值較術前升高大者可有更長PFS[14,24]，術后ADC值高者腫瘤壞死程度要大于術后ADC低者[3]，術后ADC值變化更大者可見腫瘤直徑減小或強化灶縮小更多[22]。大量研究表明，TACE術后ADC值升高，可能與術后細胞密度減低和組織壞死有關[3,20，22，25]。

目前應用DWI評價腫瘤非手術治療主要方法是ADC值定量分析,也少量研究將IVIM技術用于非手術治療后療效評估中，如Melanie等研究中指出，在結直腸癌肝轉移的患者接受藥物靶向治療后，ADC值升高與D值升高相伴隨，即治療后ADC值升高主要由水分子自由擴散運動引起，而非微循環灌注所致，D值與腫瘤壞死成分相關，而D*與f值與殘余存活腫瘤之間無相關性，表明IVIM技術主要對腫瘤壞死敏感[9]；而將IVIM技術用于HCC非手術切除治療后療效評估中，目前國內外還鮮有報道。

2.DWI在術前療效預測中的應用

Yuan等[22]和Dong等[24]在TACE治療HCC前后24h內測量病灶ADC值，與患者術后生存時間進行相關性分析，得出TACE前ADC值高者術后療效差的結論，這可能與腫瘤的病理學特點有關。當腫瘤出現壞死組織，其細胞膜受損，這時其ADC值通常較高，而出現這些表現的腫瘤惡性程度常常較高。同時，腫瘤內出現壞死預示著血液灌注較差，不能滿足腫瘤細胞生長需要，在TACE治療中灌注差的區域接收到的化療藥物相對較少，碘油沉積亦較差，從而導致治療效果差；此外該區域處于缺氧、酸性環境中，更加削弱了化療藥物的療效[24]。

Mannelli等[3]的研究中，TACE后腫瘤壞死<50%者，TACE前后平均ADC值為(1.35±0.42)和(1.34±0.36)×10-3mm2/s；腫瘤壞死≥50%者，TACE前后平均ADC值分別為(1.64±0.39)和(1.92±0.47)×10-3mm2/s，兩者間差異有統計學意義(P=0.042和0.0008)。表明術前ADC值可用于對術后療效的預測，TACE前ADC值高者術后腫瘤壞死程度也相應高，TACE療效較好。Kim等[23]研究表明，HCC患者在實施聯合放化療治療中，放化療前ADC值高者，術后腫瘤無進展生存期明顯高于ADC值低者，與Mannelli等[21]的研究結果相似。這是因為ADC值可作為組織擴散特性的量化參數，低ADC值反映組織細胞密度高，而高ADC值反映組織細胞密度低或出現壞死，而一般認為高細胞密度腫瘤的代謝速度、轉移性及侵襲性也增加，因此也易發生術后早期進展。

以上研究中，關于治療前ADC值高低與治療后療效關系的結論并不一致，可能是因為腫瘤類型、治療方法、化療藥物、數據統計分析方法不同所致，因此還需要進一步較大規模及長期隨訪研究。

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2014-10-23修回日期：2015-01-15)

200032上海，復旦大學附屬中山醫院放射科上海市影像醫學研究所，復旦大學上海醫學院影像學系

武麗芳(1990-)，女，山西太原人，碩士研究生，主要從事肝腫瘤介入后DWI早期評價。

·綜述·

R445.2; R737.9

A

1000-0313(2015)04-0385-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.04.020