淺談藥品生產企業實施偏差調查的意義及方法

王 剛

（泰凌生物制藥江蘇有限公司，江蘇泰州225300）

淺談藥品生產企業實施偏差調查的意義及方法

王 剛

（泰凌生物制藥江蘇有限公司，江蘇泰州225300）

通過介紹藥品生產企業實施偏差調查的意義，對藥品生產過程中如何進行偏差調查進行了闡述，以期提高藥品生產企業的質量管理水平。

藥品；偏差；預防；糾正

0 引言

眾所周知，制藥企業的準入門檻很高，藥品的研發注冊周期很長，上市后還要嚴格按照GMP要求組織生產，這一系列的措施都是為了保障廣大人民的用藥安全、有效。安全是基本，有效是目的。制藥企業只有獲得了國家食品藥品監管部門頒發的GMP證書后，才能組織生產，否則視為生產假藥。

藥品生產質量管理規范中比較重要的一個內容就是偏差調查，然而有些企業為了在GMP檢查中避免暴露企業存在的問題，有意隱瞞或者不報告存在的偏差，這種做法極其嚴重地危害了患者的用藥安全。

下面就自己的經驗和體會談一下藥品生產企業實施偏差調查的意義和方法。

1 實施偏差調查的意義

目前大部分國內藥品生產企業對偏差調查有一種畏懼的情緒，認為如果GMP的審計官員看到這樣的記錄可能會認為生產過程的控制存在問題，會對審計結果產生不利的影響，這樣的記錄越少越好，因此對發生的偏差故意不記錄或輕描淡寫。這樣做的后果往往就會使實際生產過程越來越偏離預先批準的程序，到最后產品出現問題時都無法找出問題的根源。一些藥物安全事件的發生就不足為奇了。

在國外，即使一個只有10個品種的制藥企業，每年的偏差調查數量也在100件以上，如果涉及到新產品、無菌產品或者生物制品，這個數量還要大。反觀國內的企業，有記錄的偏差寥寥無幾，這并不是生產過程控制真實水平的體現，往往大量的在生產中和實驗室中存在的偏差被掩蓋，待出現了質量問題時只能靠回憶來解決問題，使之處于失控狀態。其做法是本末倒置的，做偏差調查完全是應付GMP的要求，而不是從保證產品質量的角度為出發點。我國的藥品要想提高產品質量，保證用藥安全，就要在生產中有效地對偏差進行控制。

2 偏差調查

偏差是指藥品在生產、包裝、測試、儲存或其他可能影響藥品質量的環節中出現與規定的程序不符的情況或者意料之外的情況。它可以包括文件差錯、原輔料過復驗期、校驗失敗或超標、實驗室差錯、常規生產中環境控制超警報/限度、人為差錯、操作失誤、設備運轉異常、中間體和成品失敗或不合格以及任何導致停產潛在影響產品質量的情況等。藥品生產質量管理規范（2010年修訂）中第248條規定：企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。GMP已經明確了偏差調查的流程。

2.1 偏差報告

發生偏差時，偏差發現人必須立即報告給主管部門領導和QA，以便主管部門在第一時間內可以采取有效的應急處理措施，減小偏差帶來的危害。在這個階段以主管部門的處理為主，通常應由經驗豐富的管理者決定應急處理方式，QA可以給出一些建議。

2.2 偏差記錄

偏差所在部門的負責人，在接到偏差報告時，應采取積極的應急措施，并及時向QA申請偏差調查報告表格，詳細記錄偏差以及應急處理措施。偏差記錄越詳細越好，這樣可以避免時間長了之后，其他人再審讀這個偏差時出現看不懂的情況。偏差通常應記錄：偏差發現人及發現時間、偏差發生的時間、地點、影響產品或物料的名稱、批號、數量，偏差的詳細描述，最好有數據或圖表說明（如果可能）。另外，還應記錄偏差發現后采取的應急措施以及取得的效果。

2.3 偏差調查

所有偏差都需要記錄，但并非所有的偏差都需要進行調查，通常重大偏差需要進行完整的調查。在日常生產中，如何來判斷哪些偏差是重大偏差呢？如果一個偏差對產品的質量有直接影響，或者發生偏差的根本原因不清楚，沒有立即采取有效的整改措施，或者這個偏差對產品的注冊文件或驗證的參數有影響，那么這個偏差就應該作為重大偏差來進行調查。

發現偏差后，通常由QA組織相關部門成立調查小組，分析可能的原因，制定調查計劃，進行調查。調查必須徹底、及時，并且應盡可能找到根本原因。如果沒有找到明確的根本原因，應該根據科學合理的判斷，找出最有可能的原因，同時要做出詳細的整改預防行動（CAPA，Corrective Action and Preventive Action）。

2.4 偏差處理

根據偏差發生的根本原因，對影響產品的質量進行風險評估，評估法規的符合性、用藥的安全性和有效性，如果偏差涉及多個批次的，評估范圍應涵蓋所有偏差的產品。

根據風險評估做出處理決定，包括銷毀、返工等。處理意見通常需要報公司領導層審批后執行。

2.5 糾正和預防措施

企業應當建立糾正和預防措施系統，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查，并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正和預防措施系統應當能夠增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝質量。

對于每個重大的偏差，都應該有相應的CAPA與之相對應。

CAPA包括以下內容：

（1）對偏差的補救整改措施；

（2）對偏差的根本原因（Root Cause）進行分析，找出可能的預防措施；

（3）實施預防措施，防止偏差重復發生。

2.6 偏差的統計分析

企業應建立偏差統計分析的程序，定期對偏差進行分析，從不同的角度考察偏差發生的頻次、概率、多發部門等，從中找到公司質量管理的薄弱環節，有的放矢、明確地提高質量管理水平，減少質量風險。

3 結語

在藥品的生產過程中，出現偏差和變更是在所難免的，是非常正常的現象。對偏差進行控制是現行GMP的要求，是一項非常精細的管理系統。只要制藥企業能高度重視生產過程中出現的偏差，并在實踐中認真、徹底地調查，詳細、規范地記錄，科學、有效地管理控制，就可以不斷地提高我們的質量管理水平和用藥安全。

2015-07-07

王剛（1978—），男，吉林人，工程師，研究方向：質量管理。