大劑量雌激素預防中重度宮腔粘連術后復發的療效評價

黃芳　蔣競　趙玲軍

[摘要] 目的 評價兩種方法口服大劑量雌激素對中重度宮腔粘連分離術后預防粘連復發的療效。 方法 對116例中重度宮腔粘連患者行宮腔鏡直視下分離粘連術，術后根據治療方法不同分為兩組，實驗組（n=58）口服雌激素（戊酸雌二醇）9 mg/d，連續3個月；對照組（n=58）口服雌激素（戊酸雌二醇）9 mg/d，行人工周期治療3個月，術后第4個月B超檢測子宮內膜厚度，再次宮腔鏡檢查評估宮腔情況。繼續隨訪6～9個月，觀察月經、妊娠情況。結果 實驗組49例宮腔形態恢復正常（治愈率84.48%）、對照組33例（治愈率56.90%），實驗組月經改善51例（有效率87.93%），對照組36例（有效率62.07%），差異均有統計學意義（P<0.05）。實驗組子宮內膜修復優于對照組，差異有統計學意義。56例試孕患者中已妊娠24例。 結論 中重度宮腔粘連者宮腔粘連分離術后使用大劑量雌激素能夠有效預防粘連復發，且連續用藥效果優于人工周期治療。

[關鍵詞] 宮腔粘連；宮腔粘連分離術；大劑量雌激素；連續用藥；人工周期治療；粘連復發

[中圖分類號] R713.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）08-0043-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of high dose oral estrogen by two methods on preventing adhesion recurrence after transcervical resection for moderate or severe intrauterine adhesion（IUA）. Methods A total of 116 patients with moderate or severe intrauterine adhesion who had been treated with transcervical resection of adhesion were divided into two groups according to different treatments. Patients in study group（n=58） were treated with oral estrogen（estradiol valerate） 9 mg per day for 3 months. Patients in control group（n=58） were treated with oral estrogen（estradiol valerate） 9 mg per day for 3 months by artificial cycle therapy.In the forth month，all patients were given an ultrasound examination to measure the thickness of endometrium and hysteroscopy once again to evaluate uterine cavity. Status of menstruation and pregnancy were observed in the next follow-up period of 6-9 months. Results 49 patients uterine cavities recovered normal in study group（healing rate 84.48%）， compared with 33 patients in control group（healing rate 56.90%）（P<0.05）. 51 patients menstruation improved in study group（effective power 87.93%）， compared with 36 patients in control group（effective power 62.07%）（P<0.05）. Patients endometrium in study group repaired better than those in control group respectively. 24 out of 56 patients had gestation. Conclusion High dose estrogen used in moderate or severe IUA after transcervical resection of adhesion can prevent adhesion recurrence effectively， and the effect of continuous application is better than that of artificial cycle therapy.

[Key words] Intrauterine adhesion；Transcervical resection of adhesion；High dose estrogen；Continuous application；Artificial cycle therapy；Adhesion recurrence

宮腔粘連（IUA）多由人工流產刮宮過度或多次刮宮導致子宮內膜損傷引起，臨床表現為月經量減少、閉經、周期性腹痛、不孕及反復流產等。宮腔鏡是診斷宮腔粘連的“金標準”[1]，目前治療IUA的主要方法是宮腔鏡直視下分離粘連術（TCRA），但中重度宮腔粘連預后差、復發率高，有研究報道，經TCRA聯合術后放置IUD、口服雌激素治療后，中重度宮腔粘連復發率仍達48.0%～62.5%[2-4]。本研究對中重度宮腔粘連患者術后使用大劑量雌激素（戊酸雌二醇）治療，旨在尋找預防中重度宮腔粘連術后復發的更好治療方法。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選擇2011年12月～2013年6月在我院婦科行TCRA手術的中重度IUA患者116例，所有患者的生殖激素水平正常，無內分泌異常，且無雌激素使用禁忌。其中中度IUA 78例（67%），重度IUA 38例（33%），平均年齡（29.12±3.36）（22～38）歲，其中109例有宮腔操作或手術史，包括稽留流產清宮40例，早孕人流術29例，不全流產（自然流產）12例，中孕引產后清宮9例，藥流后清宮8例，葡萄胎清宮3例，宮腔鏡子宮內膜息肉切除術后8例。116例患者中閉經52例，經量減少64例；原發不孕5例，繼發不孕46例。根據治療方法不同將116例患者分為實驗組與對照組各58例，TCRA術后分別予大劑量雌激素（戊酸雌二醇片，拜耳醫藥保健有限公司生產，批號J20080036）行連續治療和人工周期治療，經統計學分析兩組年齡、IUA分級、月經情況及子宮大小均無顯著性差異（P>0.05）。

1.2 診斷標準

根據March標準[5，6]對宮腔粘連進行輕、中、重度分級。

1.3方法

入院后完善術前檢查，有月經者于月經干凈3～7 d內手術，閉經者在排除妊娠后隨時手術。手術器械采用德國STORZ自動式連續灌注宮腔檢查鏡、電切鏡、宮腔鏡工作站及SONY電視攝像監視系統，5%葡萄糖液作為膨宮液，所有手術均在腹腔鏡監視下進行，麻醉方式均采取靜脈+氣管插管全麻，術中維持宮腔壓力100 mmHg，膨宮液流量（150～200）mL/min，依次檢查宮頸管、宮腔各壁、宮底、宮角、輸卵管情況，觀察宮腔的大小、形態、粘連程度及性質，予針狀電極自粘連帶薄弱處切開，以對側及周圍的正常形態做參照，行粘連分離術，予環狀電極電切較硬粘連組織至內膜平整，宮腔形態基本恢復正常，手術結束。術后兩組宮腔均放置中號元宮環1枚+透明質酸鈉凝膠2 mL，術后均給予抗生素預防感染48 h。實驗組于術后第2日起口服戊酸雌二醇片3 mg/次，每日3次，連續3個月，第3個月末加服安宮黃體酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號090936）10 mg/d，共10 d；對照組于術后第2日起口服戊酸雌二醇片3 mg/次，每日3次，共21 d，后10 d加服安宮黃體酮10 mg/d，共3個月。

1.4 隨訪情況

術后第4個月均再次入院行生化、凝血功能、生殖激素水平檢測、乳房彩超檢查、陰道超聲檢查子宮內膜厚度，月經干凈3～7 d內行宮腔鏡檢查，取出IUD，檢查宮腔情況，取子宮內膜行病理檢查，如仍有宮腔粘連再次行分離術，于子宮內膜分泌晚期行陰道超聲測子宮內膜厚度，以后每月隨訪1次，連續隨訪6～9個月，記錄月經情況，記錄妊娠情況（有生育要求者）。宮腔形狀療效評定，治愈：宮腔形態正常，宮腔鏡下雙側輸卵管開口可見；好轉：宮腔形態基本正常，宮腔鏡下一側或雙側輸卵管開口未見；無效：宮腔再次粘連，需行二次分離手術。月經恢復療效評定，有效：月經恢復正常水平或經血量較術前增多；無效：月經與術前比較無明顯改善。

1.5統計學方法

使用SPSS19.0統計學軟件進行分析，計量資料以（x±s） 表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1藥物的不良反應

使用大劑量雌激素治療3個月后，復查116例患者的凝血功能、肝腎功能均正常，子宮內膜均無異常病理改變，其中4例偶有惡心反應，8例有乳房脹痛，經乳腺彩超檢查及乳腺外科會診未發生乳腺疾病。

2.2術后兩組宮腔粘連復發情況比較

術后第4個月宮腔鏡探查，兩組總治愈率為70.69%（82/116），實驗組治愈率84.48%（49/58），對照組治愈率56.90%（33/58）。實驗組治療效果優于對照組，差異具有統計學意義（χ2=10.65，P<0.05），見表2。實驗組中6例（10.34%）輕度宮腔粘連，取環順利，無節育環變形、斷裂，未再次上環，3例（5.17%）中度宮腔粘連，取環困難，節育環變形，無斷裂，再次行宮腔粘連分離+上環+人工周期治療。對照組15例（25.86%）輕度宮腔粘連，取環順利，無節育環變形、斷裂，未再次上環，10例（17.24%）中度宮腔粘連，取環困難，其中7例節育環變形后完整取出，3例節育環斷裂后取出，再次行宮腔粘連分離+上環+人工周期治療。

2.3 術后兩組月經改善情況比較

以停用雌激素后的月經改善情況判斷，兩組治療總有效率75.00%（87/116），實驗組有效率87.93%（51/58），對照組有效率62.07%（36/58），差異存在統計學意義（χ2=10.35，P<0.05）。

2.4術后兩組子宮內膜厚度比較

術后第4個月子宮內膜增殖中期、分泌晚期陰道超聲測子宮內膜厚度，實驗組分別為（5.98±0.67）mm、（9.99±0.82）mm，對照組（5.02±0.78）mm、（8.93±0.50）mm，兩組增殖中期厚度比較差異有統計學意義（t=7.11，P<0.05），分泌晚期厚度比較差異有統計學意義（t=8.41，P<0.05），見表3。

2.5術后妊娠情況

56例有生育要求患者術后試孕，24例妊娠，妊娠率42.86%，其中稽留流產3例，孕21周死胎1例。

3 討論

宮腔粘連是由于子宮內膜損傷、感染或宮腔手術等多種原因引起的子宮腔、子宮峽部、宮頸管的粘連甚至閉塞，臨床最常見的原因是妊娠相關的刮宮術，尤其是過度刮宮可導致子宮內膜功能層完全損傷，并可破壞部分基底層，從而導致子宮內膜修復障礙，發生宮腔粘連。文獻報道90%以上的IUA是由宮腔手術操作損傷子宮內膜基底層引起[7]，Schenker 綜合分析了多個文獻報道的1856例IUA患者中，67%的宮腔粘連的發生與人工流產術有關[8]。在本研究的116例中重度IUA中，有宮腔操作史109例（93.96%），其中有妊娠相關刮宮史101例（87.07%），比報道比例高，考慮與近年來社會意識開放、無保護性生活增多導致意外妊娠增多，從而導致人工流產、引產手術操作增多有關，由此可見妊娠相關的刮宮術是宮腔粘連發生的高危因素。因此，在刮宮手術時我們要注意輕柔操作，避免刮宮過度導致子宮內膜的不可逆損傷，與此同時，在工作中需加強對育齡期婦女的計劃生育政策和避孕方法、自我保護意識的宣傳教育工作，盡量避免人工流產或引產術的發生，從而減少宮腔粘連的發生。

作為宮腔粘連診斷的“金標準”，宮腔鏡檢查能夠準確判定粘連的部位、范圍和性質，評估子宮內膜情況[1]，而宮腔鏡直視下分離粘連手術效果確切，且安全性高，是目前治療宮腔粘連的標準術式。宮腔粘連分離術后宮腔內組織的修復和傷口愈合是一個動態的、復雜的生物學反應過程，創面在修復過程中因炎性滲出、細胞增殖、膠原沉積，易再次形成宮腔粘連，同時由于宮腔粘連后的子宮內膜損傷、供應子宮內膜的動脈血管修復缺損，從而導致雌激素應答不足，這也是宮腔粘連術后易復發的原因[8]。宮腔粘連分離術后給予物理屏障及藥物治療是目前臨床常用的預防術后粘連的治療方法，物理屏障包括宮內節育器、宮腔球囊、透明質酸鈉凝膠等防粘連藥物或生物膜、羊膜移植等[9-11]。傳統的藥物治療常使用中小劑量的雌激素行人工周期治療，因為雌激素具有刺激子宮內膜再生、促進子宮內膜瘢痕表面的表皮細胞再生的作用[4]。目前臨床上多采取TCRA聯合術后放置宮內節育器或球囊、透明質酸鈉凝膠或生物膜預防粘連復發、口服雌激素促進子宮內膜修復的綜合方法治療宮腔粘連，但對于治療效果的報道不一，有研究報道，經上述方法治療后，宮腔粘連復發率仍高達40%～50%[12-14]。而術前宮腔粘連的嚴重程度是影響宮腔粘連的治療效果及預后的重要相關因素，由于中重度宮腔粘連分離術后宮腔創面大，正常內膜組織少，因此中重度IUA治療效果不理想，粘連復發率高[4，15]。

由于中重度宮腔粘連分離術后粘連復發既困擾了臨床醫生，同時也對患者造成了一定的心理和經濟負擔，因此我們希望能夠尋找到更有效的預防術后粘連復發、提高手術療效的方法，而有效促進子宮內膜修復是預防中重度宮腔粘連術后復發的關鍵。宮腔粘連分離術后應用大劑量雌激素可以刺激子宮內膜生長，使疤痕表面上皮再生并覆蓋原粘連處的纖維化疤痕，因而可以預防粘連分離后的創面再次粘連而起到恢復宮腔正常形態的作用[16]，因此學者推薦重度IUA行TCRA術后使用雌激素9 mg/d預防粘連復發[17]。且有研究報道，連續使用大劑量雌激素療效優于周期性使用[8]，由于大劑量雌激素的連續使用在促進子宮內膜的增生的同時，抑制了增生期子宮內膜向分泌期的轉化，因此能夠有效促進子宮內膜生長、預防宮腔再次粘連的發生。然而因擔心藥物的不良副作用，臨床醫生對連續使用大劑量雌激素心存顧忌，有研究報道持續口服大劑量戊酸雌二醇（10 mg/d）未發現乳腺腫瘤、子宮內膜不典型增生的發生，連續用藥9個月對凝血功能、肝功能及血脂無明顯不良影響[18]。本研究中116例中重度宮腔粘連患者行TCRA術后采用大劑量戊酸雌二醇治療3個月后，未發生明顯藥物不良副反應，但如需繼續延長療程使用大劑量雌激素，仍需要嚴密監測肝腎功能、凝血功能、乳腺和子宮內膜情況。116例患者中82例宮腔形態恢復正常，總體宮腔粘連治愈率達70.69%，實驗組治愈率84.48%（49/58），明顯優于對照組治愈率56.90%（33/58）；116例患者中月經改善87例，總體月經改善有效率達75.00%，實驗組有效率87.93%（51/58），明顯優于對照組62.07%（36/58）；實驗組子宮內膜修復同樣優于對照組。本研究中56例患者試孕，妊娠24例，妊娠率42.86%，目前發現4例妊娠結局不良（稽留流產及死胎），另20例尚未分娩。由于隨訪時限的限制及影響妊娠的因素較多，因此本研究未對實驗組、對照組的妊娠情況進行組間比較及分析，可在后續隨訪過程中繼續監測妊娠情況，并進行進一步的研究。

綜上，中重度宮腔粘連分離術后使用大劑量雌激素能夠有效預防粘連復發，改善預后，且連續使用效果優于人工周期治療。

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（收稿日期：2014-10-14）