瑞舒伐他汀聯合氯沙坦鉀對長期腹膜透析患者腹膜纖維化和殘余腎功能的作用

莫莉　段英杰

[摘要] 目的 探討3-羥-3-甲戊二酸A還原酶（HMG-CoA還原酶）抑制劑瑞舒伐他汀與血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）氯沙坦鉀聯合應用在長期腹膜透析患者中的作用。 方法 選擇本院72 例新腹膜透析患者，隨機分為對照組（24例）、氯沙坦組（24例）、聯合用藥組（24例）。觀察期1年，觀察3組患者尿量、內生肌酐清除率、血清鉀、血壓等變化及腹膜平衡實驗（peritonealequilibration tests，PET）。通過酶聯免疫法（ELISA）檢測PET前過夜腹透液中的纖維連接蛋白（fibronectin，FN）、轉化生長因子（transforming growth factor β1，TGF-β1）及患者血清中的C反應蛋白。 結果 3 組患者腎功能及腹膜功能比較，氯沙坦組優于對照組，聯合用藥組優于氯沙坦組（P<0.05）。 結論 長期腹膜透析患者中3-羥-3-甲戊二酸A還原酶（HMG-CoA還原酶）抑制劑聯合腎素血管緊張素系統抑制劑可降低超濾量和殘余腎功能下降的速度，改善腎功能，抑制腹膜纖維化的發生和發展，在抗腹膜性硬化和保護腹膜功能上起到了積極的作用。

[關鍵詞] 腹膜透析；血管緊張素受體拮抗劑；3-羥-3-甲戊二酸A還原酶抑制劑；腹膜纖維化

[中圖分類號] R692.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）08-0093-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of both Rosuvastatin Calcium tablets and Losartan Potassium tablets on peritoneal fibrosis in long-term peritoneal dialysis patients. Methods All 72 continous ambulatory peritoneal dialysis were collected in hospital. They were randomly and equally divided into 3 groups （control group，Losartan group，combined group），each of 24 cases. Their change of urine volume，creatinine clearance rate， 1-hour peritoneal equilibration test（PET） were observed after 1 year. The fibronectin，transforming growth factor β1，C-reactive protein were detected. Results Compared with control group， combined group was significantly higher than Losartan group about all detection results. Conclusion Both Rosuvastatin Calcium tablets and Losartan Potassium tablets are useful for the prevention and treatment of peritoneal fibrosis.

[Key words] Peritoneal dialysis； Angiotensin receptor blocker； HMG-CoA reductase inhibitor； Peritoneal fibrosis

隨著透析技術的發展，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）作為終末期腎病（ESRD）主要替代治療方法之一在臨床中已取得較好的療效。殘余腎功能（RRF）對提高終末ESRD患者生活質量及改善預后方面有著重要作用，而腹膜纖維化（peritoneal fibrosis PF）是長期腹膜透析常見的并發癥之一，是影響殘余腎功能重要因素，最終導致超濾功能喪失[1]。同時也是持續性非臥床腹膜透析（continuouambulatoryperi-toneal dialysis，CAPD）患者退出治療的主要原因。藥物對腹膜纖維化的防治一直是研究的熱點。大量文獻證實：血管緊張素轉換酶抑制劑具有舒張動靜脈、降低外周血管阻力、減少醛固酮分泌、減輕水鈉潴留、抑制緩激肽降解等作用，可延緩腹膜纖維化的形成。同時近來大量研究發現他汀類藥物也有降脂、抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，還能減輕腎臟的纖維化程度。但將兩者聯合用于防治腹膜纖維化改善PD患者的殘余腎功能的研究還很鮮見。大量研究顯示腹膜間皮細胞（HPMC）可合成和分泌TGF-β1，而且TGF-β1是腹膜纖維化形成中關鍵的調控因子[2，3]。纖維連接蛋白（fibronectin，FN）是細胞外基質的重要組成成分，FN的合成增多是細胞外基質生成過多的重要因素。因此對FN及TGF-β1的檢測可用來評價患者的腹膜功能。

1 對象與方法

1.1 研究對象

經醫院倫理委員會批準并簽署知情同意書。選擇本院2012 年 6 月～2014年 1月間新進入CAPD并穩定 1 個月后的患者為研究對象。納入標準：尿量>400 mL/d，4 mL/min≤e-GFR≤10 mL/min，血壓≥120/70 mmHg，且3 個月內未服用 ACEI 或ARB類藥物。排除標準：疑有或并發腎動脈狹窄；孤立腎；惡性高血壓；曾患高血壓腦病或發生腦血管事件；1 個月內有嚴重系統性疾病如肝硬化或惡性腫瘤等；對ARB類藥物或他汀類藥物有過敏史者。共有72 例患者進入研究，其中男36 例，女 36例，年齡 25～75 歲，平均（50.4±15.1） 歲。隨機分為對照組（24例）、氯沙坦組（24例）、聯合用藥組（24例）。3 組患者的原發病為糖尿病腎病的比例分別為 23%、21%、24%，3 組患者的年齡、性別、糖尿病腎病比例差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

所有患者均行維持性腹膜透析治療，腹膜透析液（乳酸鹽-G4.25%，國藥準字H2013387；生產廠家：廣州百特醫療用品有限公司），其中對照組為未使用ACEI/ARB及他汀類藥物；氯沙坦組：給予氯沙坦鉀（緩寧，批準文號：H20080371；產品批號：010081001，生產廠家：江蘇揚子江藥業）口服每次50 mg，每日兩次；聯合用藥組：在氯沙坦鉀治療（口服每次50 mg，每日兩次）基礎上，同時給予瑞舒伐他汀（可定，批準文號：國藥準字J20090091；產品批號HB242；生產廠家：阿斯利康）20 mg，晚飯后1次口服。治療1年。

1.3 研究方法

由專業腎內科醫師定期回訪患者 1年后行下述檢測：①3組患者透析前先進行 PET，記錄 24 h尿量，評估殘余腎功能：以腎小球濾過率計算肌酐清除率的算術平均值（e-GFR）來評估殘余腎功能（RRF）。方法為收集 24 h尿量，計算肌酐清除率。肌酐清除率=（尿肌酐濃度/血清肌酐濃度）×24 h尿量/1440 mL。②行PET前晚用1.5%腹膜透液留腹8 h后，酶聯免疫法（ELISA）檢測腹透液中FN、TGF-β1值。同時空腹抽血化驗血清中的C反應蛋白、血清鉀及血壓變化。

1.4 統計學分析

采用SPSS12.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

研究觀察過程中因死亡、轉為血液透析、腎移植或降壓藥物的改變，退出研究4 例，最終68 例完成此項研究，分為對照組23例、氯沙坦組21例、聯合用藥組24例。3 組患者比較，氯沙坦組腎功能指標尿量、內生肌酐清除率、血清鉀、血壓等優于對照組，聯合用藥組優于氯沙坦組（P<0.05），見表1。其次，反映腹膜超濾功能的PET結果顯示：氯沙坦組的腹膜功能優于對照組，聯合用藥組優于氯沙坦組（P<0.05）。3組患者腹膜透析液中生長因子、FN及血清CRP結果氯沙坦組優于對照組，聯合用藥組優于氯沙坦組（P<0.05）。

3 討論

近年來，隨著血液凈化技術的提高，腹膜透析成為血流動力學不穩定的終末期腎臟病患者的主要替代療法。殘余腎功能與腹透患者的生存率及生存質量密切相關。殘余腎功能不僅承擔清除體內小分子及中大分子物質的功能，同時還起到調節水電解質酸堿平衡以及部分內分泌功能的作用。有研究顯示殘余腎功能的存在大大改善了腹透患者生存質量，減少了動脈硬化發生率及心腦血管以外的死亡率。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作為RAS阻斷劑的有效作用，主要是與其血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）的旁分泌有關[4]。一些動物實驗結果初步顯示成效，在長期的腹膜透析模型中 RAS阻斷劑在抗腹膜的增生硬化和保護腹膜功能上起到積極作用。有研究顯示[5]：腹膜炎發作時腹透液中的Ang Ⅱ濃度是基礎狀況下的 30倍，推測增高的AngⅡ來自腹腔內活化的中性粒細胞。同時大量臨床實驗證實該類藥物對終末期腎臟病患者的殘余腎功能有保護作用。其主要作用機制是ARB可通過抑制致纖維化細胞因子TGF-1[6]的表達，起到預防腹膜纖維化的發生。本研究結果顯示：與對照組比較，氯沙坦組明顯減少長期腹膜透析患者腹膜透析液中FN、TGF-β1的表達，證實氯沙坦可以減慢殘余腎功能的下降，降低腹膜UF 減少和溶質轉運升高的速度，再次證實該類藥物對腹膜功能具有一定的保護作用。與對照組比較，氯沙坦組的C反應蛋白水平明顯下降，考慮血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）氯沙坦鉀可通過改善腹膜微炎狀態，從而抑制腹膜炎的發生。

炎癥狀態是導致腹膜透析患者發生心腦血管意外的另一個主要原因。他汀類藥物是目前首選的最基本的調脂藥物，然而除此以外，其非調脂作用是目前研究的熱點。大量研究顯示：他汀類藥物還具有以下作用：①減輕心肌初始缺血損傷和再灌注損傷，直接減少心肌損害，促進心肌修復，避免免疫損傷。②可能有降脂抗炎雙重作用，能抑制炎性細胞因子。③免疫抑制作用；④預防癡呆；⑤治療骨質疏松；⑥抑制腎臟細胞的增殖作用。而其對腹膜纖維化的抑制作用及其機制少見報道。有報道[7-9]提示糖尿病患者的炎癥信號因子C反應蛋白顯著升高，辛伐他汀能通過降低C反應蛋白水平從而改善2型糖尿病患者全身性炎癥狀態。由此推測，腹膜透析患者腹膜長期處在高糖環境中，與糖尿病患者的微環境類似，故考慮他汀類藥物可能抑制腹膜炎、減輕腹膜纖維化的發生。本實驗顯示與氯沙坦組比較，聯合治療組的FN、TGF-β1的表達顯著下降，C反應蛋白的水平明顯降低，殘余腎功能及腹膜功能得到明顯的改善[10，11]。進一步提示，瑞舒伐他汀可通過抑制腹膜纖維化及腹膜炎的發生，從而保護腹膜超濾功能及殘余腎功能。同時，與對照組比較，聯合治療組對腹膜保護功能優于氯沙坦組，進一步提示，聯合用藥可有效預防腹膜纖維化的發生，可進一步提高腹膜透析患者的生存質量。

綜上所述，在腹膜透析患者中，給予聯合瑞舒伐他汀聯合氯沙坦鉀治療更能有效地保護殘余腎功能，同時能改善機體微炎癥狀態，抑制腹膜纖維化，改善腹透患者生存質量。

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（收稿日期：2014-12-25）