羥丙基b-環糊精包合硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝研究

石蒙上海現代哈森（商丘）藥業有限公司

羥丙基b-環糊精包合硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝研究

石蒙
上海現代哈森（商丘）藥業有限公司

摘要：目的通過對羥丙基b-環糊精包合硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝研究，找到最佳原料配比。方法選用特殊輔料水溶性羥丙基b-環糊精，將硫酸氫氯吡格雷進入其空穴中，提高主藥穩定性。結果研究出最優處方：硫酸氫氯吡格雷16.15％，羥丙基b－環糊精58.05％，PEG-600012.9％，70％乙醇12.9％。結論羥丙基b-環糊精包合硫酸氫氯吡格雷片各項指標均符合標準。

關鍵詞：硫酸氫氯吡格雷片；羥丙基b-環糊精；包合

硫酸氫氯吡格雷是一種ADP誘導的血小板聚集強抑制劑，最初由法國賽諾菲公司于1986年研究開發成功并上市成為制劑[1]。它可以阻斷ADP受體，抑制纖維蛋白原與血小板受體結合從而抑制血小板聚集。多項臨床研究已表明，硫酸氫氯吡格雷對動脈粥樣硬化血栓形成性疾病患者具有長期保護作用，這類病人包括心絞痛、心肌梗死、時期缺血性腦卒中等，其療效優于阿斯匹林[2]。

硫酸氫氯吡格雷是白色或類白色結晶性粉末，理化性質較為特殊：不溶于中性水，易溶于酸性水，原料藥遇水變粘，在高濕環境中易水解降解生成相關物質A，流動性差，易結塊。已有不少專利對氯吡格雷片進行了報導。

US2007003628公布了一種納米粒氯吡格雷制劑，主藥氯吡格雷的平均粒徑小于2000nm，并加入了穩定劑，提高了生物利用度，但工藝復雜，車間可行性差[3]。CN102247333將主輔料先制空白粒，再加入主藥與潤滑劑進行壓片，此工藝原料藥粘性大，直接壓片會引起粘片，也易導致均勻度差[4]。CN102058550則采用干法制粒，將主藥與輔料混勻后用干法制粒機制粒，整粒后進行壓片，此法對設備要求較高[5]。CN101601660報導的工藝是將主藥和可直接壓片輔料混勻后直接壓片，此法輔料成本較高，且對壓片機有較高要求[6]。因此，如何運用現有的設備，利用低成本輔料制備硫酸氫氯吡格雷片具有重要的研究意義和實用價值。

1　實驗部分

1.1實驗儀器與試劑

GSM干法球磨機（無錫臣力粉體設備有限公司），SYH-50L三維運動混合機（常州卓升干燥設備有限公司），ZP25D旋轉式壓片機（上海天馳制藥機械有限公司），硫酸氫氯吡格雷原料藥（湖北盛天恒創生物科技有限公司），羥丙基b－環糊精（上海源葉生物科技有限公司）。

1.2硫酸氫氯吡格雷片的制備

取過100目篩的硫酸氫氯吡格雷和羥丙基b－環糊精在球磨機中研磨5～7小時后過200目篩，在攪拌狀態下噴70％乙醇至水分達5％，混勻后過16目篩制粒，30～40°C烘干4～5小時后14目篩整粒，加入PEG-6000，混勻后壓片，用薄膜液包衣，即得。

2　結果與討論

本制劑工藝所得的硫酸氫氯吡格雷片按中國藥典（2010年二部）進行了對其外觀、片重差異、硬度、崩解時限、溶出度進行了檢驗，各項指標均符合規定。

本制劑工藝產品經加速試驗（40°C，RH75％）6個月考察結果，外觀性狀、硬度、崩解時限、溶出度、含量、有關物質均符合規定。

與現行硫酸氫氯吡格雷片制劑工藝相比，本制劑工藝具有以下優點：

由于硫酸氫氯吡格雷遇水較粘，且在高濕環境下易降解，濕法制粒幾乎不能進行。本發明選用特殊輔料水溶性羥丙基b－環糊精，將硫酸氫氯吡格雷進入其空穴中，環糊精的親水集團與氯吡格雷的親水性酯基結合后保護了酯基，使其免受水解，改善了主藥性狀，提高了主藥穩定性；在溶出過程中，水的進入使氯吡格雷從空穴中游離出來，提高了溶出度。

本制劑工藝采用濕法噴霧制粒，整粒后物料可壓性、流動性好，片子外觀美觀，片重差異小，提高了連續大規模生產的可靠性，工藝重現性好。

本制劑工藝提供的硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法，工藝簡單可行，重現性好，所得產品穩定性高，外觀美觀，可滿足連續大生產要求。

3　結論

我們通過對硫酸氫氯吡格雷片的制劑工藝研究，摸索出一個以羥丙基b－環糊精為包合填充劑，以PEG-6000為潤滑劑，以70％乙醇為粘合劑的簡便、易操作且能提高硫酸氫氯吡格雷穩定性的濕法制備硫酸氫氯吡格雷片的工藝，此工藝制備的硫酸氫氯吡格雷片各項指標均符合標準。

參考文獻：

[1]劉萍.氯吡格雷的抗栓作用.中國新藥與臨床雜志.2001.384-386

[2]馬利平.氯吡格雷、阿司匹林聯用治療不穩定型心絞痛臨床觀察.山東醫藥.2003.34-34

[3]DIPRIZIO,Anthony.(EN) Low- profile surface mount filter(FR) filter monte en surface a profil bas [P].US2007/003628.2007.08.23

[4]崔改英.一種硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法[P].中國專利:CN102247333,2011.11.23

[5]陳再新.硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法.中國專利:CN102058550,2011.05.18

[6]葉冠豪.一種含氯吡格雷的可溶片劑[P].中國專利:CN101601660,2009.12.16.