ω-3魚油脂肪乳作為腸外營養應用于胃癌術后患者的隨機對照研究

鐘少東 張琳琳

ω-3魚油脂肪乳作為腸外營養應用于胃癌術后患者的隨機對照研究

鐘少東 張琳琳

目的 動態觀察胃癌術后患者應用ω-3魚油脂肪乳作為腸外營養(PN)支持的營養狀態、免疫功能、炎癥反應情況及腫瘤基因表達情況。方法 選擇46例胃部腫瘤術后患者，隨機分為試驗組(20例)和對照組(26例)。兩組患者接受等氮、等熱量PN支持，對照組添加單獨的中/長鏈脂肪乳,試驗組在給予中/長鏈脂肪的基礎上添加ω-3魚油脂肪乳。檢測兩組患者術前和術后7 d的營養指標、免疫功能和炎癥指標。結果 手術前后，兩組患者營養狀態 (總蛋白、清蛋白、前清蛋白、視黃醇結合蛋白、轉鐵蛋白、總膽固醇)、肝腎功能(血清丙氨酸轉氨酶、谷氨酸轉移酶、肌酐、尿素氮)、腫瘤基因表達(血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子)差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組炎癥指標水平(白細胞、C反應蛋白、白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α)較對照組明顯降低，差異有統計學意義 (P<0.05)。 結論 ω-3魚油脂肪作為PN能減輕腫瘤患者術后的炎癥反應，降低感染的發生率。

ω-3魚油；免疫營養；胃腫瘤；腸外營養

胃癌患者是營養不良的高發人群，手術治療可使患者的免疫功能下降。在圍手術期進行營養支持治療對提高患者生存質量至關重要[1]，營養支持治療也是減少術后并發癥的有效手段[2]。ω-3多不飽和脂肪酸是人類自身不能合成的免疫營養重要組成部分，魚油中富含ω-3多不飽和脂肪酸。研究已確認魚油中的ω-3多不飽和脂肪酸，即二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸是生物活性物質，能調節脂類介質的合成、細胞因子的釋放、激活白細胞活性，進而調控感染、創傷等情況下機體的過度炎癥反應，調節淋巴細胞增殖，能起到營養和治療的作用[3]。我國最近的調查顯示，多不飽和肪酸可能在正常飲食中是不足的[4]。外科術后和ICU住院患者應用ω-3多不飽和脂肪酸作為腸外營養(parenteral nutrition,PN)方案能減少感染發生率和患者在醫院、ICU停留時間[5]，上述研究顯示富含ω-3魚油脂肪的PN對于胃癌患者的整體功能恢復是有益的。我院對此設計前瞻性隨機對照臨床試驗，觀察含有ω-3魚油脂肪的PN對胃部腫瘤手術患者營養狀態、免疫功能、炎癥反應的表達和并發癥發生率的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年5月至2008年5月在我院腫瘤外科和ICU住院的原發性胃癌患者46例，隨機分為試驗組(20例)和對照組(26例)，所有患者確診為原發性胃癌并接受手術治療，均簽署受試者知情同意書。收集每位受試者人口統計學和臨床信息，并采集血液樣本。試驗組：男性10例，女性10例；年齡29～75歲，平均(53.52±0.01)歲；腫瘤Ⅰ期11例，Ⅱ期9例。對照組：男性12例，女性14例；年齡23～68歲，平均(50.56±0.42)歲；腫瘤I期13例，Ⅱ期13例。兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。一般營養評估：身體狀態包括測量身高、體質量和體質量指數(body mass index,BMI)。剔除標準：年齡<18歲或>75歲；BMI <16或>30 kg/m2；肝腎功能不全患者；持續的感染的患者；伴隨有糖尿病、甲狀腺功能亢進等內分泌疾病的患者；自身免疫性疾病，接受類固醇治療患者；懷孕或者哺乳；2個月前接受全靜脈營養支持的患者；嚴重營養不良(體質量在過去6個月中下降10%)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 術后所有患者均通過中心靜脈導管接受連續7 d的PN，以葡萄糖、脂肪乳提供主要能源，熱量為104.6 kJ/(kg·d)，氮量0.20 g/(kg·d)，并補充足量的維生素、電解質和微量元素。對照組患者單純給予中/長鏈脂肪乳劑1.2 g/(kg·d)，試驗組患者在給予中/長鏈脂肪乳1.0 g/(kg·d) 的基礎上加用10%魚油脂肪乳劑(尤文，華瑞制藥)100 mL。兩組患者于PN 期間均禁食。血糖通過葡萄糖 ∶胰島素以(4～5) ∶1控制在安全水平。兩組患者接受每天約2 800 mL的液體。所有患者均于術后3～4 d給予預防性抗菌藥物(頭孢呋辛2 g，靜脈注射,2次/d，甲硝唑100 mL，靜脈注射，1次/8 h)治療。

1.3 評價指標

1.3.1 臨床指標 患者入住普通病房和ICU，加強監護。觀察患者術后1 周心、肺、肝、腎等重要臟器功能、術后并發癥的發生情況，其中包括呼吸道感染(體溫大于38.5℃，呼吸道癥狀，胸部影像學檢查顯示新的病灶或者進展)、尿路感染(尿液中病原菌>105/mL)、腹部膿腫(如果患者有腹痛和高白細胞計數或超聲檢查發現低回聲區)、手術傷口瘺、切口感染等。PN支持不良反應觀察，包括：體溫升高(大于38.5℃)、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹和血壓升高等。

1.3.2 營養指標與免疫指標 分別采集手術前、術后第1 天、第7 天清晨給予PN前患者外周靜脈血，檢測血常規、血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷氨酸轉移酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、總蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、前清蛋白(PA)、視黃醇結合蛋白(RBP)、轉鐵蛋白(TF)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、補體(C3、C4)、淋巴細胞總數(TLC)、T 細胞亞群(CD3、CD4、CD8、CD4 /CD8)、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM) 和C反應蛋白(CRP)。其中T細胞亞群采用流式細胞儀檢測，免疫球蛋白、補體采用免疫比濁法測定，生化指標采用全自動生化分析儀檢測。

1.3.3 炎癥指標與腫瘤基因表達指標 炎癥相關指標：白細胞(WBC)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；腫瘤基因表達指標：血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子(IGF-1)的檢測。分別于手術前、術后第1 天、第7 天清晨給予PN前，抽取患者3 mL血液，4℃ 離心機 3 000 rpm 離心5 min，血清儲存于-20°C。ELISA法檢測IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF和IGF-1的表達情況。

2 結果

2.1 營養指標變化情況 兩組患者手術前的營養指標進行比較， TP、ALB、PA、RBP、TF和TC的差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者手術后的營養指標差異亦無統計學意義(P>0.05)。試驗組患者術后與術前相比，TP、ALB、PA、TF 和 TC出現下降, 對照組患者術后ALB和TF較術前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 免疫指標變化情況 兩組患者手術前的免疫指標進行比較，TLC、CD3、 CD4、CD8 以及 CD4/CD8的差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者手術后的免疫指標差異亦無統計學意義(P>0.05)。手術前后，患者免疫指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患者手術前后營養指標比較(±s)

注：與術前比較，*P<0.05

表3 兩組患者手術前后免疫指標比較(±s)

2.3 炎癥指標變化情況 手術前，兩組患者的WBC、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α進行比較,差異無統計學意義(P>0.05)。手術后，對照組患者IL-1β、IL-6、WBC和TNF-α明顯高于試驗組，差異有統計學意義(P<0.05)；手術后，兩組患者的CRP差異無統計學意義 (P>0.05)。比較同一組患者手術前后炎癥指標，試驗組患者手術后IL-6、TNF-a較手術前無明顯增加(P>0.05)，而對照組增加明顯(P < 0.05)；兩組患者手術后的WBC、CRP和IL-1β均較手術前顯著增加(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組患者手術前后炎癥指標比較(±s)

注：與術前比較，*P<0.05

2.4 腫瘤基因表達指標變化情況 手術前后，試驗組與對照組患者的VEGF和IGF-1差異無統計學意義(P>0.05)；同一組患者中，手術后VEGF和IGF-1基因呈下降趨勢，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者手術前后腫瘤基因表達情況(±s)

2.5 營養相關的不良反應 研究過程中，所有患者均未出現營養相關的并發癥或者死亡。通過觀察未出現與PN相關的副作用，如肝功能損害、感染、靜脈炎、葡萄糖耐量異常等。

3 討論

腫瘤是一種消耗性疾病，患者存在嚴重營養不良的風險。而PN可能刺激腫瘤的生長和擴散，因此對腫瘤患者是否進行PN支持仍存在爭議[6]。但是對于接受外科手術或者放化療的腫瘤患者行營養支持治療是必要的，圍手術期恰當的營養支持能改善患者身體營養狀況，保持器官結構和功能的穩定，減少術后并發癥的發生，降低術后病死率，提高患者的生活質量[11]，為下一輪的治療提供平臺[7,8]。

ω-3魚油脂肪酸人體合成量少，ω-3魚油脂肪酸中的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸會增加細胞膜磷脂脂肪酸ω-3受體數量，增加二十烷的生成，抑制花生四烯酸合成途徑，從而達到減輕炎癥反應的作用。ω-3魚油脂肪酸還通過增強巨噬細胞的吞噬功能來抑制炎細胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的釋放。與試驗組比較，對照組的IL-1、IL-6、WBC計數和TNF-α明顯增加。ω-3脂肪乳劑還可以增加抗炎性細胞因子IL-10、IL-13和TGB-β的釋放，減輕機體的過度的炎癥反應，降低全身炎癥反應綜合征和多器官功能障礙綜合征發生率。降低術后膜炎、敗血癥的發生率，改善患者的預后[9]。

本研究術后患者存在高白細胞、高感染率的風險，補充ω-3魚油脂肪乳明顯減輕手術患者的炎癥反應，促進患者早期康復。ω-3脂肪酸通過表達細胞因子、黏附分子、分化抗原，產生抗體，促進淋巴細胞的增殖，增強抗原呈遞細胞功能和自然殺傷細胞的細胞毒性來提高機體的免疫功能[10]。ω-3脂肪酸改變內環境使得受體蛋白轉移到非功能性區域，從而生成immune-modulatory效應[11]。另外，ω-3脂肪酸還通過調節樹突細胞發揮免疫作用[12]。ω-3魚油脂肪乳可降低胃癌手術患者肝損傷，可能與ω-3脂肪乳能提高肝臟血液灌注，減輕腸道細菌易位有關[13]。ω-3魚油脂肪乳通過減少前列腺素E2、白三烯B4和血小板活化因子的釋放來抑制L-1β、IL-2和TNF-α mRNA的表達來阻止過度炎癥反應，保護重要器官功能[14]。

總之，ω-3魚油脂肪乳作為PN能促進患者免疫恢復，減輕全身炎癥反應，減少術后并發癥的發生，然而研究結果還需要未來更大樣本的前瞻性對照研究進一步確認。

[1] 中華外科學會臨床營養支持學組.臨床腸內及腸外營養操作指南[J].臨床營養通訊,2004,12(5):272-275.

[2] 王濤,黎沾良.全腸外營養對腸免疫功能影響的研究[J].中華外科雜志,1996,34(2):307-310.

[3] Fukui M,Kang KS,Okada K,et al.An omega-3 fatty acid, induces apoptosis in human pancreatic cancer cells: role of ROS accumu lation,caspase-8 activation, and autophagy induction[J].Cell Biochem,2013,11(4):192-203.

[4] Yu M,Gao Q,Wang Y,et al.Unbalanced omega-6/omega-3 ratio in red meat products in China[J].Biomed Res,2013,27(1):366.

[5] Pradelli L,Mayer K,Muscaritoli M,et al.n-3 fatty acid-enriched parenteral nutrition regimens in elective surgical and ICU patients: a meta-analysis[J].Crit Care,2012,16(6):184 .

[6] Cozzaglio L,Balzola F,Cosentino F,et al.Outcome of cancer patients receiving home parenteral nutrition[J].Parenter Enteral Nutr,1997,21(6):339.

[7] 趙中偉,曾箐,孫舉來,等.影響胃癌術后預后的多因素分析[J].安徽醫學,2007,28(6):428-484.

[8] 姚遠,張正濤,張軍.胃癌手術后早期腸內營養支持治療的臨床分析[J].安徽醫學,2008,29(5):588-589.

[9] Heller AR,Rssler S,Litz RJ,et al.Omega-3 fatty acids improve the diagnosis-related clinical outcome[J].Crit Care Med,2006,34(4):972.

[10] Mayer K,Schaefer MB,Seeqer W,et al.Fish oil in the critically ill:from experimental to clinical data[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2006,9(6):140-148.

[11] Li QR,Tan L,Wang C,et al.Polyunsaturated fatty acids(20:5 n-3) changes of lipid composition in Jurkat T cell membrane subdomains[J].Acta Nutrimenta Sinica,2006,28(3):124-127.

[12] Wang Z,Li Q,Hao Q,et al.Effect of ω-3 polyunsaturated fatty acids on phenotypes and functions of dendritic cells[J].Exp Surg,2005,22(7):1427-1429.

[13] Pscheidl E,Schywalsky M,Tschaikowsky K,et al.Fish oil-supplemented parenteral diets normalize splanchnic blood flow and improve killing of translocated bacteria in a low dose endotoxin rat mode[J].Crit Care Med,2000,28(3):1489-1496.

[14] Koch T,Heller AR.Benefits of ω-3 fatty acids in parenteral nutrition[J].Clin Nutr,2005, 1(4):17-24.

(2015-05-12 收稿 2015-07-09 修回)

A randomized, prospective, controlled study of ω-3 fish oil fat emulsion-based parenteral nutrition for patients following surgical resection of gastric cancers

ZhongShaodong,ZhangLinlin

IntensiveCareUnit,AnhuiProvinceTumorHospital,Hefei230001,China

Objective To investigate the effect of ω-3 fish oil fat emulsion-based parenteral nutrition (PN) on nutritional state, immune function, inflammatory reaction, expression of tumor factors and complication incidence in patients after surgical resection of gastric cancer. Methods Forty-six patients after surgical operation of gastric tumor in hospital were randomly divided into control group and intervention group. Patients in both groups were treated with isonitrogen and isocaloric parenteral nutrition support. In addition, the intervention group received ω-3 fish oil fat emulsion, while the control group received soybean oil. The indicators of nutrition, immune function and inflammation in the two groups were detected on the day before the operation and postoperative day 7. The rate of complications was compared between the two groups. Results There was no significant difference in nutritional state, liver function and renal function between the two groups (P>0.05). However, the levels of inflammatory markers were significantly decreased (P<0.05), and the rate of complication was also decreased i intervention group as compared with control group. Conclusion ω-3 fish oil fat emulsion-based parenteral nutrition alleviates the inflammatory reaction and reduces the rate of inflammatory complications.

ω-3 fish oil; Immune nutrition; Gastric tumor; Parenteral nutrition

230001 合肥 安徽省腫瘤醫院ICU

張琳琳 zhanglinlinlqy@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.12.008