側支循環與缺血性腦卒中研究進展

吳竹青 群 森 吳君倉

我國腦卒中的年平均發病率逐年上升，由此給社會和家庭帶來的負擔是巨大的，因此對缺血性腦卒中的研究已成為神經病學研究的熱點。目前對于缺血性腦卒中主要治療手段就是使血管再通，或通過側支循環使缺血的腦組織得到新的血流灌注。目前研究發現腦側支循環開放和建立可有效減少梗死中心范圍和腦組織缺血缺氧的真實情況，能夠改善患者預后，降低卒中復發風險［1］。本文就側支循環與缺血性腦卒中關系及臨床意義進行綜述。

1 側支循環概念及代償途徑

側支循環是指腦供血動脈出現血管狹窄甚至閉塞時，機體為了代償性的補償缺血部位的血供，通過其他途徑或形成新的血流通路，這些新的血管通路被稱為側支循環［2］。在解剖上腦側支循環大致分為顱內血管代償途徑、顱外向顱內血管代償途徑和顱外-顱外代償途徑。根據代償開放的血管層次分為三級:一級側支循環為Willis 環;二級側支循環代償主要包括軟腦膜側支循環、深穿支動脈和眼動脈;三級側支循環代償主要依靠生成血管的建立。

2 側支循環評估方法

隨著影像技術等發展，目前臨床上對側支循環評估方法大致可分為直接方法和間接方法。直接方法為數字減影血管造影(digtal subtraction angiogaphy，DSA)、CT 血管造影(CT angiography，CTA)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)、經顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)。直接方法是通過造影技術或者影像技術直接觀察到血管解剖結構和血流情況，其中DSA 被譽為是檢測和評估側支血流的最準確的方法。間接方法為氙增強CT(Xenon-enhanced computed tomography。Xe-CT)、單光子發射CT(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正電子發射斷層成像術(positron emission tomography，PET)、CT 灌注成像(CT perfusion imaging，CTP)和MR 灌注成像(perfusion-weighted imaging，PWI)。間接方法主要是通過血流動力學來間接反映缺血區域側支循環代償的情況，它的局限性在于不能反映具體側支代償血管的來源［3］。雖然DSA 是最準確的評估方法，但因其有創、費用較高，所以臨床上對側支循環評估的方法的選擇要綜合考慮患者年齡、血管情況及經濟情況等因素。

3 影響側支循環的因素

側支循環的建立個體性差異很大，與多種因素有關。包括側支循環血管的完整性及變異性、管腔內徑、腦血管狹窄程度和速度、腦血管病相關危險因素以及遺傳因素等。側支循環結構的完整性是發揮其一級和二級側支循環代償能力的重要前提，尤其是Willis 環。完整的Willis 環結構有利于側支循環的建立［4］。Orosz 等［5］研究表明側支循環的建立和代償能力不僅取決于血管本身結構的完整性還受血管管腔直徑大小和動脈血管末端壓力差的影響。除此之外，長期糖尿病、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、吸煙、年齡等因素對血管內皮細胞的損害及自身血管內皮細胞增生能力的減弱也會在一定程度上影響側支循環的建立。近期國外有動物實驗發現遺傳因素也影響側支循環建立，遺傳多樣性不僅影響側支循環吻合血管的建立和成熟，還影響缺血發生時血管的重塑［6］。

4 各級側支循環代償特點及意義

一級側支循環是最主要的代償途徑，是人類腦血管本身的血管環形通路。Willis 環通過前后交通動脈將大腦前、中、后動脈相互溝通起來，從而貫通大腦雙側半球和前后循環的血流通路。前交通動脈和后交通動脈是Willis 環發揮側支循環代償功能的主要側支血管。近些年來對于前交通動脈和后交通動脈的代償作用說法不一。有學者［4］認為頸內動脈嚴重狹窄患者，主要通過前交通動脈提供代償，其次為后交通動脈。Hendrikse等［7］利用MRA 技術，對無癥狀性頸動脈狹窄組、癥狀性頸動脈狹窄組及健康對照組進行側支代償情況比較，發現前交通動脈開放在無癥狀組中存在顯著優勢，而后交通動脈開放的代償作用在3 組間差異無統計學意義。然而Cassot 等［8］通過建立后交通動脈代償供血模型，發現后交通動脈管徑的大小明顯影響缺血區域腦血管的灌注壓，證明了后交通動脈在側支循環中所發揮了重要作用。Hoksbergen 等［9］研究也發現前交通動脈并不能完全代償所有部位的腦組織缺血，只有當前、后交通動脈都開放時，才可發揮Willis 環的最大代償作用。近期Chuang等［10］研究發現完整的Willis 環結構有利于缺血性腦卒中患者神經功能的恢復，預后更好。

二級側支循環代償主要包括軟腦膜吻合支、深穿支動脈和眼動脈代償通路。當Willis 環代償功能收到損害或不能滿足代償需要時，二級代償開始發揮作用。慢性頸內動脈狹窄或閉塞患者，其顱內血管皮質支的末梢會在大小腦的表面及軟腦膜內形成廣泛的血管網，構成軟腦膜吻合支。軟腦膜吻合支是溝通大腦前動脈與大腦中動脈、大腦后動脈皮層支末梢間的重要連接通路。眼動脈是次級血流代償中重要的側支循環途徑，眼動脈為頸內動脈的第一個分支，是溝通同側頸外動脈的分支動脈。當頸內動脈出現嚴重狹窄和閉塞的情況下，由于血管內壓力平衡發生破壞，導致部分頸外動脈血液逆流入頸內動脈構成新的血流通路。Muller 等［11］在早期的研究中發現，當出現眼動脈逆向顱內供血時，提示顱內腦血管灌注不足，而且眼動脈可以在腦缺血發生早期供血。近期研究［12］證實眼動脈代償的出現標志著患者血液動力學出現了嚴重的損害，眼動脈的出現可以作為頸內動脈閉塞提示指標，在頸內動脈閉塞的診斷和側支開放評估中也具有意義。

三級側支循環代償主要依靠生成血管的建立，由于血管內皮細胞損傷，新的內皮細胞增殖形成血管吻合支構成新的血流循環，這一過程需要數天才能完成。國外有學者通過建立大鼠大腦中動脈閉塞的動物模型，研究由新生血管建立的側支循環，發現新生血管的生成對血流的恢復和預后改善具有重要作用［13］。短暫性腦缺血能誘導缺血區血管保護性增生，新生血管能夠改善缺血區周圍的組織灌流，促進缺血后神經功能的恢復，并能有效降低其發生腦缺血事件的嚴重性［14，15］。

5 側支循環的臨床意義

側支循環的評估對腦卒中患者病情發生、發展、治療及預后具有重大指導意義，側支循環建立情況影響著患者卒中的發生及發展。Liebeskind 等［16］研究發現顱內側支循環建立程度是癥狀性顱內動脈狹窄供血區域內發生腦卒中事件的獨立預測因素。Chuang 等［10］通過對接受溶栓治療的缺血性腦卒中患者的研究，結果顯示Willis 環不完整的患者中癥狀性顱內出血(NIHSS 評分增加≥4 分)的比例比Willis 環完整者高3 倍，由此可見側支循環是溶栓后出血轉化的預測因素。在溶栓治療前對側支循環進行系統地評估是十分必要的。Bang 等［17］研究也證實了上述研究結果，研究通過對222 例急性缺血性卒中患者進行血管內治療(包括動脈內溶栓和機械取栓)，發現治療前側支循環越好，治療后血管再通率就越高，且血管再通后出血轉化的風險也越低。通過研究發現卒中患者治療前側支循環程度是血管內治療，血管再通后出血轉化的較強的影響因素。另外，NASCET 研究［18］表明具有良好側支循環的嚴重頸動脈狹窄患者，其圍手術期或遠期患者發生卒中風險較低。同時該研究還發現具有側支代償的患者卒中復發率也較少，且更易獲得良好預后。相反，沒有或較少側支循環代償是卒中復發的獨立危險因素［19］。Han等［20］進行了多因素回歸分析，顯示治療前側支循環建立較差是腦卒中梗死體積擴大的獨立預測指標。

側支循環建立情況不僅影響著患者卒中發生及發展過程，而且對臨床治療方式選擇也起到一定的指導意義。臨床醫師通過對側支循環的評估，可對患者制定出個體化治療方案。側支循環建立情況影響著急性缺血性卒中患者恢復血管再通的最佳時間。在側支循環代償良好的情況下，急性缺血性卒中癥狀發生后347 min 溶栓，患者臨床預后良好的概率為50%，而在側支循環代償不佳的患者，卒中發生后172 min 溶栓，其臨床預后良好的概率為20%［21］，此研究為臨床上急性缺血性卒中患者行動脈溶栓治療決策提供新的理論依據。國外學者［22］通過對61 例血管內溶栓治療患者進行研究，通過CTA 對有軟腦膜側支循環建立患者進行評分，發現具有較好的側支循環的患者接受動脈內治療的時間窗可適當延長且治療后的患者具有較好的功能結局。另外，對于卒中患者，可根據側支循環的代償程度，選擇不同的治療方案，如代償良好且無癥狀者可選擇藥物治療，而代償差的則建議選擇介入支架治療［23］。對于支架植入術的主要納入標準和手術指征，臨床傳統是根據腦血管狹窄程度。目前研究［24］發現在急性缺血性腦卒中患者恢復期及慢性腦血管狹窄過程中，腦血管狹窄程度并非是影響腦卒中發生的惟一影響因素。臨床上，對側支循環和血管狹窄程度聯合評估是支架植入手術更為合理的評判指征。對于慢性進展腦供血不足伴側支循環建立不足的患者，行顱內外搭橋手術對于改善缺血部位血流量是有益的。對于無癥狀性腦血管狹窄患者，應根據其年齡、腦卒中相關危險因素、血管狹窄程度、側支循環代償能力、腦血管儲備能力綜合評估其發生卒中事件的概率。對于側支循環代償功能完善，腦灌注、腦血管儲備正常者，可暫不處理狹窄血管，宜采取內科保守治療［25］。

側支循環建立情況對于卒中患者預后評估具有重要意義。當基底動脈閉塞時，有效的側支循環為挽救缺血半暗帶及動脈溶栓爭取了治療時間，從而改善患者預后［26］。在顱內大血管近端閉塞引起的急性缺血性腦卒中，開放良好的軟腦膜側支可以增加腦組織的存活時間，此時無論靜脈內還是動脈內再灌注療法，有效側支循環的建立能改善患者預后［27］。側支循環的建立一方面可以通過側支血流補償缺血區域細胞缺血缺氧情況，增加血管的再通比例［17］。另一方面側支循環的建立還可以明顯改善腦微循環的功能，腦缺血時首先出現的是腦微循環的障礙，微循環結構和功能是否完整關系整個腦血供的建立，而好的側支循環的建立可明顯改善微循環的血供從而保護微循環機構和功能，患者可以得到較好的功能結局［28］。

6 展望

綜上所述，側支循環對缺血性腦卒中的發生、發展，治療及預后評估具有重要的意義。有效側支循環的建立可以使卒中患者得到較好的預后。臨床上對側支循環建立情況的準確評估有助于個體化治療方案的制定和對患者預后的準確評估。所以，促進側支循環建立和建立側支循環有效評估體系已經成為神經病學研究熱點之一，有待更進一步的研究。

［1］ Brainin M，Teusch Y，Kalra L.Acute treatment and long-term management of stroke in developing countries［J］.Lancet Neurol，2007，6(6):553－561.

［2］ Faber JE，Chilian WM，Deindl E，et al.A brief etymology of the collateral circulation［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34(9):1854－1859.

［3］ 丁笑笑，石進，馬露娜.單側大腦中動脈狹窄患者腦血管儲備力的評估［J］.中華神經醫學雜志，2014，13(2):188－190.

［4］ Poudel PP，Bhattarai C.Anomalous formation of the circulus arteriosus and its clinico-anatomical significance［J］.Nepal Med Coll，2010，12(2):72－75.

［5］ Orosz L，Hoksbergen AW，Molnár C，et al.Clinical applicability of a mathematical model in assessing the functional ability of the communicating arteries of the circle of Willis［J］.J Neurol Sci，2009，287(1):94－99.

［6］ Chalothorn D，Faber JE.Formation and maturation of the native cerebral collateral circulation［J］.J Mol Cell Cardiol，2010，49(2):251－259.

［7］ Hendrikse J，Eikelboom BC，Van Der Grond，et al.Magnetic resonance angiography of collateral compensation in asymptomatic and symptomatic internal carotid artery stenosis［J］.J Vasc Surg，2002，36(4):799－805.

［8］ Cassot F，Vergeur V，Bossuet P，et al.Effects of anterior communicating of the circle of willis as risk factor for ischemic sroke［J］.Cerebrovasc Dis，2003，16(3):191－198.

［9］ Hoksbergen AW，Legenmate DA，Ubbink DT，et al.Influence of the collateral function of the circle of willis on hemispherical perfusion during carotid occlusion as assessed by transcranial colour-coded duplex ultrasonography［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2009，17(6):486－492.

［10］Chuang YM，Chan L，Lai YJ，et al.Configuration of the circle of Willis is associated with less symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis［J］.J Crit Care，2013，28(2):166－172.

［11］Muller M，Schimrigk K.Vasomotor reactivity and pattern of collateral blood flow in severe occlusive carotid artery disease［J］.Stroke，1996，27(2):296－299.

［12］Ainas I，Avgerinos ED，Daskalopoulos ME，et al.The critical role of the external arotid artery in cerebral perfusion of patients with total occlusion of the internal carotid artery［J］.Int Angiol，2012，31(1):16－21.

［13］Wei L，Erinjeri JP，Rovainen CM.Collateral growth and angiogenesis around cortical stroke［J］.Stroke，2001，32(9):2179－2184.

［14］Nakamura H，Katsumata T，Nishiyama Y，et al.Effect of ischemic preconditioning on cerebral blood flow after subsequent lethal ischemia in gerbils［J］.Life Sci，2006，78(15):1713－1719.

［15］Hoyte LC，Papadakis M，Barber PA，et al.Improved regional cerebral blood flow is important for the protection seen in a mouse model of late phase ischemic preconditioning［J］.Brain Res，2006，1121(1):231－237.

［16］Liebeskind DS，Cotsonis GA，Saver JL，et al.Collaterals dramatically alter stroke risk in intracranial atherosclerosis［J］.Ann Neurol，2011，69(6):963－974.

［17］Bang OY，Saver JL，Kim SJ，et al.Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke［J］.Stroke，2011，42(3):693－699.

［18］Henderson RD，Eliasziw M，Fox AJ，et al.Angiographically defined collateral circulation and risk of stroke in patients with severe carotid artery stenosis［J］.Stroke，2000，31(1):128－132.

［19］Kim JJ，Fischbein NJ，Lu Y，et al.Regional angiographic grading system for collateral flow correlation with cerebral infarction in patients with middle cerebral artery occlusion［J］.Stroke，2004，35(6):1340－1344.

［20］Han A，Yoon DY，Chang SK，et al.Accuracy of CT angiography in the assessment of the circle of Willis:comparison of volume-rendered images and digital subtraction angiography［J］.Acta Radiologica，2011，52(8):889－893.

［21］Jeong HS，Kwon HJ，Song HJ，et al.Impacts of rapid recanalization and collateral circulation on clinical outcome after intraarterial thrombolysis［J］.J Stroke，2015，17(1):76－83.

［22］Ribo M，Flores A，Rubiera M，et al.Extending the time window for endovascular procedures according to collateral pial circulation［J］.Stroke，2011，42(12):3465－3469.

［23］Albers GW.Impact of recanalization，reperfusion，and collateral flow on clinical efficacy［J］.Stroke，2013，44(6 Suppl 1):S11－12.

［24］Kannmaru K，Araki T，Kawakita F，et al.STA-MCA bypass for the treatment of ischemic stroke［J］.Acta Neurochir Suppl，2011，112(1):55－57.

［25］Uda T，Murata K，Sakaguchi M，et al.Riles Type 1A common carotid artery occlusion diagnosed by specific external carotid artery doppler waveform pattern in carotid ultrasonographycase report［J］. Neurol Med Chir，2010，50(12):1091－1094.

［26］Ohno H，Nakajima M，Fukuya R，et al.Basilar artery occlusion with benign outcome-two case reports and a review on the role of collateral circulation and therapeutic time window［J］.Brain and nerve=Shinkei kenkyu no shinpo，2008，60(1):84－88.

［27］Shuaib A，Butcher K，Mohammad AA，et al.Collateral blood vessels in acute ischaemic stroke:a potential therapeutic target［J］.Lancet Neurol，2011，10(10):909－921.

［28］黃家星，林文華，劉麗萍，等.缺血性卒中側支循環評估與干預中國專家共識［J］. 中國卒中雜志，2013，8(4):285－293.