西地那非治療先天性心臟病相關肺動脈高壓27例臨床觀察

董 榆

（大理大學附屬醫院，云南大理 671000）

肺動脈高壓（Pulmonaryarteryhypertension，PAH）是先天性心臟病（Congenital Heart Disease，CHD）最常見的繼發性病變，CHD異常結構的左向右分流導致肺血管阻力進行性升高，肺動脈壓力持續增高，肺血管重構使右心功能進行性衰竭，嚴重者導致死亡。如果CHD缺損大，體肺分流持續存在，那么將導致肺血管損傷，如內膜纖維化，中層增厚，叢狀病變等，從而引起肺血管阻力進行性增高，最終形成PAH〔1〕，肺動脈高壓新的靶向藥物不斷研發和臨床推廣使用，使CHD合并PAH患者的預后明顯改善，爭取手術矯治時機及術后降低PAH，努力改善肺動脈高壓患者的生活質量和預后。PDE-5（5型磷酸二酯酶）抑制劑西地那非在2005年6月被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于肺動脈高壓的治療〔2〕。本研究觀察服用西地那非前后患者的血流動力學和心功能的變化。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 隨機選擇2012年1月至2014年10月我院心內科門診及住院CHD并發PAH及CHD術后伴有PAH患者共27例。根據美國紐約心臟病學會（NYHA）分級心功能II-IV級。其中男9例，女18例，年齡17～65歲，平均年齡（42±25）歲，室間隔缺損4例，房間隔缺損9例，動脈導管未閉5例，艾森曼格綜合征5例，CHD術后并發PAH4例。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 入選患者常規使用強心、利尿、吸氧、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、鈣離子拮抗劑、抗凝治療基礎上加用西地那非（商品名：萬艾可，輝瑞公司生產，批號H200528），20 mg/次，3次/d，維持治療并觀察12周。密切觀察血壓、心率變化及有無頭痛、臉紅等不良反應。

1.2.2 觀察指標 ①用藥前及用藥后第12周，記錄心室率、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、6 min步行試驗（6MWT）、心功能、血氧含量。②患者取左側臥位，采用胸骨左緣第3～4肋間左心室長軸切面獲得左心室標準圖像，由專人連續測量3個心動周期，取其平均值。治療前后分別行超聲心動圖檢查（采用荷蘭PHILIPS 5500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～4.0 MHz，測定左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、左室射血分數（LVEF）、短軸縮短率（FS）。③通過超聲心動圖估測右心室收縮末壓或肺動脈導管直接檢測肺動脈壓力。

1.3 療效判定 有效：心功能提高I級；顯效：心功能提高II級；無效：無改善或惡化〔3〕。總有效率為顯效例數加上有效例數和總例數之比。

1.4 統計學處理 采用SPSS11.0軟件進行統計分析，用藥前后觀察指標采用雙樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

西地那非用藥后心功能改善I級11例，有效率40.7%，改善II級或以上15例，顯效率55.6%，總有效率96.3%。心功能未改善者1例，占3.7%，因用藥過程中發生低血壓收縮壓（SBP）＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa），經停藥后B.P恢復正常，并作為治療無效計算。治療12周，步行距離平均增加164 m，平均肺動脈壓力從58 mmHg降到42 mmHg，耐受性好，血氧飽和度從78%升至92%，紫紺減輕，心功能分級從平均3.35提高到2.01，射血分數從35%提高到46%，短軸縮短率從平均20%提高到25%，運動耐量、心功能、血氧飽和度均有顯著提高，對血壓、心率無顯著影響。安全性好，所有病例服藥期間均未出現嚴重不良反應。

西地那非治療后，心功能及LVEF、FS、6MWT、SaO2、平均肺動脈壓力顯著改善（P＜0.01），服藥耐受性好，未出現肝腎功能異常。同時觀察到艾森曼格綜合征患者口服西地那非治療12周后，紫紺明顯減輕，運動耐量改善，且有2例CHD-PAH，出現雙向分流的患者，服藥后變為單向分流，血氧飽和度升到90%以上，已行手術治療，術后繼續服用西地那非治療。見表1。

表1 西地那非治療CHD-PAH前后心功能、LVEF、FS和6MWT檢測結果（±s）

表1 西地那非治療CHD-PAH前后心功能、LVEF、FS和6MWT檢測結果（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01。

臨床特征心功能I級LVEF/%FS/%6MWT/m HR/（次/min）SBP/mmHg DBP/mmHg RR/（次/min）SaO2/%平均肺動脈壓力LVEDD/mm LVESD/mm治療后2.01±0.48②46.10±8.53②25.36±6.23②482.00±54.00②95.00±8.00 142.00±9.00 87.00±6.00 25.00±3.00 92.00±4.00②42.00±7.00②45.30±4.20②35.20±1.70②治療前3.35±0.53 35.12±9.75 20.08±6.75 318.00±33.00 100.00±10.00 145.00±11.00 88.00±8.00 28.00±7.00 78.00±9.00 58.00±12.00 56.30±6.90 45.10±5.40

3 討論

西地那非是一種選擇性磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制劑，通過水解環核苷酸的磷酸二酯鍵調節細胞內環磷酸腺苷（cAMP）和環磷酸鳥苷（cGMP）水平，PDE抑制劑抑制了磷酸二酯鍵的水解，提高細胞內cAMP和cGMP水平而發揮血管舒張作用〔4〕，通過抑制cGMP降解，擴張肺血管，使血管平滑肌松弛，擴張血管，降低肺動脈壓，同時其有抗血管內皮增生作用，可以逆轉血管重構。CHD-PAH按照2003年WHO肺動脈高壓診斷分類標準，屬于第一類肺動脈高壓，其標準為靜息時肺動脈壓＞25 mmHg，運動時平均肺動脈壓＞30 mmHg〔5〕。肺血管中膜增厚和血管收縮是肺動脈高壓的重要機制。西地那非為PDE5的選擇性抑制劑，PDE5在肺血管平滑肌細胞中高度表達，特異性地抑制了PDE5，提高細胞內cGMP水平而發揮肺血管舒張作用〔6〕。西地那非通過提高細胞環磷酸鳥苷（cGMP）水平，加強一氧化氮（NO）介導的血管舒張作用和抑制血管平滑肌細胞增生而應用于CHD相關PAH的治療〔5〕。另外，西地那非還可以通過增加NO的反應性，提高cCMP水平而發揮舒張作用〔7〕。本次臨床觀察提示CHD合并PAH應用西地那非可以改善肺循環血流動力學，降低右心室后負荷，改善心功能，增加6 min步行距離，使CHD合并PAH患者的預后明顯改善，爭取手術矯治時機，對CHD矯治術后仍存在PAH的患者在停用擴張肺血管藥物后的繼續治療，以防止肺動脈壓力的反彈，本研究的觀察結果證實了西地那非用于治療CHD-PAH是安全有效的。

西地那非對心血管系統的作用較多，應用前景非常廣泛，包括降低肺循環阻力和壓力，逆轉內皮細胞功能，調整心臟功能，增加冠狀動脈血流量，抗炎，降低血壓，調節自由基的生成，調節血小板的活性，增加腦血管的血流，促進神經細胞功能的恢復，抗纖維化作用，防止PAH相關右心室壓力負荷增加所致的右心室肥厚〔8〕。PDE-5抑制劑副作用有頭痛、低血壓、臉紅等。

西地那非的治療費用相對其他靶向藥物治療低廉，且耐受性良好，能廣泛普遍使用于CHD-PAH患者。本研究的觀察顯示西地那非治療CHD相關PAH取得了良好的效果，改善了患者的運動耐量、心功能，提高動脈血氧飽和度，對肺動脈有選擇性舒張作用，對體循環血流動力學影響小，因此，不僅能有效改善患者的心功能分級，運動耐量，肺循環血流動力學，還可延長到達臨床惡化時間，使CHDPAH患者的生活質量和生存率得到明顯改善。

〔1〕張玉順，尹傳貴.結構性心臟病介入治療新進展〔M〕.西安：世界圖書出版西安公司，2008：763-767.

〔2〕Galie N，Ghofrani H A，Torbicki A，et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial nypertension〔J〕.N Engl J Med，2005，335：2148-2157.

〔3〕光雪峰，戴海龍.心血管疾病基礎與臨床新進展〔M〕.昆明：云南人民出版社，2014：370-380.

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