聚乙二醇干擾素α-2a應用劑量與慢性丙型肝炎抗病毒療效的關系*

譚淑燕 上官輝 劉金峰

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）是常見的肝炎病毒類型之一，呈全球分布，流行性和傳染性較強，一旦感染難以治愈，并逐漸發展至慢性丙型肝炎和肝硬化，嚴重者導致肝臟惡性腫瘤[1]。聚乙二醇干擾素α-2a是用于慢性丙型肝炎抗病毒治療的常見藥物，有助于降低肝細胞癌發生風險[2]。但關于聚乙二醇干擾素α-2a應用劑量與慢性丙型肝炎抗病毒療效的關系研究甚少，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年12月本院慢性丙型肝炎患者67例，納入標準：全部患者均符合《丙型肝炎防治指南》關于慢性丙型肝炎的診斷標準，血清HCVRNA陽性，抗HCV亦陽性[3]。排除標準：合并其他肝炎病毒感染、惡性腫瘤、遺傳性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病、酒精性肝病和凝血功能異常等。采用隨機數字表法將患者分為高劑量組和低劑量組。高劑量組：32例，其中男17例，女15例；年齡25~60歲，平均（44.51±6.58）歲；體重指數（body mass index，BMI）（35.16±7.01）kg/m2，血清谷丙轉氨酶（aminoleucine transferase，ALT）（63.58±6.24）U/L，HCVRNA（6.25±1.24）log10 copies/mL。低劑量組：35例，其中男16例，女19例；年齡26~61歲，平均（45.63±6.71）歲；BMI：（36.01±7.25）kg/m2， 血 清 ALT（64.02±6.11）U/L，HCV-RNA（6.36±1.19）log10 copies/mL。兩組患者性別、年齡、體重指數、ALT和HCV-RNA等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 全部患者均采用聚乙二醇干擾素α-2a（Pegylated interferon α-2a，PEG-IFNα-2a）聯合利巴韋林（北京雙鷺藥業公司，批號：20100116）800 mg/d，口服治療，其中高劑量組采用PEG-IFNα-2a（上海羅氏制藥有限公司，批號：20100125）180 μg/次，1次/周，皮下注射；低劑量組采用PEG-IFNα-2a 90 μg/次，1次/周，皮下注射，同時給予保肝和對癥支持治療，總療程48周。

1.3 臨床療效評定標準 治療期間檢測兩組ALT、HCVRNA，其中ALT復常及HCV-RNA轉陰者評定為完全應答；ALT復常但HCV-RNA未轉陰，或HCV-RNA轉陰但ALT未復常者評定為部分應答；ALT仍異常，HCV-RNA仍陽性者評定為無應答[4]。應答率=（完全應答例數+部分應答例數）/總例數×100%。

1.4 統計學處理 使用SPSS 18.0統計軟件進行分析，計量資料采用（x-±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 高劑量組應答率明顯高于低劑量組，兩組應答率比較差異有統計學意義（ 字2=4.09，P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后肝功能指標比較 治療前，兩組肝功能指標比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，全部患者ALT、AST指標均明顯低于治療前，治療前后比較差異均有統計學意義（P<0.05），其中高劑量組ALT、AST指標明顯低于低劑量組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應發生率比較 高劑量組不良反應發生率明顯高于低劑量組，兩組比較差異有統計學意義（t=4.12，P<0.05），見表 3。

表2 兩組治療前后肝功能指標比較（±s） U/L

表2 兩組治療前后肝功能指標比較（±s） U/L

*與治療前比較，P<0.05

AST組別 ALT治療前 治療后 治療前 治療后高劑量組（n=32）63.58±6.24 34.68±6.41* 76.34±10.11 36.25±11.36*低劑量組（n=35）64.02±6.11 45.24±31.24* 77.01±9.56 45.01±12.09*t值 1.02 3.25 0.99 3.08 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

表3 兩組不良反應發生率比較

3 討論

慢性丙型肝炎抗病毒治療目的為持續清除或抑制機體丙型肝炎病毒，恢復肝臟功能，阻止疾病向肝硬化或肝臟惡性腫瘤發展。干擾素能有效降低丙肝病毒復制水平，促進肝功能恢復，降低肝癌發生率，但體內循環半衰期短，需要反復給藥以維持有效的血藥濃度[5]。干擾素經聚乙二醇修飾后，腎清除率降低，生物分布改善，免疫原性和蛋白水解性降低，成為長效干擾素。聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）聯合利巴韋林治療是目前常用的慢性丙型肝炎藥物治療手段，其在清除丙型肝炎病毒、改善肝臟功能和生活質量中具有明顯的優勢，但用藥后容易導致甲狀腺功能異常和骨髓抑制等常見不良反應[6-8]。因此，在兼顧抗病毒治療療效的同時避免藥物毒副作用發生在慢性丙型肝炎的治療中具有重要的意義。PEG-IFNα-2a血藥濃度隨著用藥劑量的增加而增加。理論上，PEG-IFNα-2a抗病毒療效與藥代動力學顯著相關，血藥濃度越高，其抗病毒復制能力顯著增強[9]。但關于不同劑量PEG-IFNα-2a對慢性丙型肝炎抗病毒治療療效的影響研究甚少。

本研究結果顯示，高劑量PEG-IFNα-2a患者應答率明顯高于低劑量，經有效抗病毒治療后，全部患者肝功能指標均明顯改善，其中高劑量組肝功能恢復程度明顯優于低劑量PEG-IFNα-2a患者，分析其原因為高劑量PEG-IFNα-2a用藥后達到的血藥濃度較高，抑制HCV-RNA復制能力更顯著，其應答率明顯增加，肝功能恢復程度越明顯。但高劑量PEG-IFNα-2a患者不良反應發生率明顯高于低劑量PEG-IFNα-2a患者，其中發熱可能與PEG-IFNα-2a增加下丘腦前列腺B2釋放相關，PEG-IFNα-2a給藥前輔助應用非甾體類消炎藥有助于緩解發熱癥狀；對于骨髓抑制者在兼顧抗病毒療效同時適當降低用藥劑量，必要時予應用粒細胞集落刺激因子緩解骨髓抑制現象[10]。因此，高劑量PEGIFNα-2a在一定程度上改善慢性丙型肝炎抗病毒治療療效，但需持續監測藥物不良反應的發生。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a應用劑量與慢性丙型肝炎抗病毒療效具有明顯相關性，其中高劑量PEG-IFNα-2a臨床療效更佳，但增加藥物副作用。

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