多囊卵巢綜合征患者夫精人工授精前預處理的價值研究*

吳成勇 楊滿 林梅 蔡敏生

多囊卵巢綜合征（ polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見的婦科內分泌疾病，也是引起女性不孕的主要疾病之一，主要表現為月經紊亂、稀發排卵[1]。多數患者可以通過促排卵指導受孕，但仍然有部分患者對促排卵藥物不敏感，不能產生成熟卵子，或雖然有成熟卵子，但卵子質量差，難以受孕，受孕后流產率也明顯高于正常女性[2]。考慮與多囊卵巢綜合征患者出現內分泌紊亂和代謝異常相關。本研究通過對多囊卵巢綜合征患者夫精人工授精前藥物預處理，以期改善患者的內分泌與代謝異常狀態，提高促排卵藥物的敏感性，改善患者的妊娠結局，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2013年12月在本院行夫精人工授精的患者100例，所有患者均進行相關檢查，符合多囊卵巢綜合征的診斷標準，均簽署知情同意書[3]。按照患者預處理治療意愿分為觀察組和對照組。觀察組50例，年齡21~34歲，平均（27.81±5.47）歲，體質量指數（BMI）23.76~29.35 kg/m2，平均（26.59±4.57）kg/m2；對照組年齡22~37歲，平均（28.91±7.02）歲，體質量指數（BMI）21.47~30.56 kg/m2，平均（27.62±5.38）kg/m2，兩組患者年齡、體質量指數等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 觀察組：預處理前：月經第2~3 d測定性激素水平。預處理：月經第5 d開始：口服炔雌醇環丙孕酮片，1片/d，口服21 d（1周期）停藥，月經來潮的第5 d重復炔雌醇環丙孕酮片治療，連續口服3周期。預處理后：月經第2~3 d復查性激素水平，月經第5 d陰道B超檢查雙側卵巢及子宮（有無卵巢囊腫），無異常則給予氯米芬片50~100 mg口服，口服5 d，月經周期第10~11天開始陰道B超監測卵泡發育，根據卵泡發育速度和卵泡大小，考慮肌注尿促性素75~150單位，當卵泡直徑≥18 mm時肌注人絨毛膜促性腺激素5000~10 000 U，注射后24~48 h行夫精人工授精術。對照組：不進行預處理治療，月經第2~3天測定性激素水平后直接進行促排卵治療和夫精人工授精術，具體方案同觀察組。兩組患者在夫精人工授精術后第2天陰道B超檢查排卵，排卵后口服黃體酮膠丸200 mg/d，或地屈孕酮片20 mg/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 性激素測定 早晨8時空腹抽取肘部靜脈血5 mL，以3000 r/min轉速離心5 min，吸取血清，采用羅氏cobase411電化學發光儀測定黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睪酮（T）、性激素結合球蛋白（SHBG）、雌二醇（E2）水平。 并 計 算 出 LH/FSH比 值、FAI值。FAI=T（ng/mL）×347/SHBG（nmol/L）。

1.3.2 卵泡監測及妊娠判斷 陰道B超檢測卵泡直徑大小，注射HCG日子宮內膜厚度。成熟卵泡消失，盆腔后穹隆出現積液暗區表示已排卵。排卵后14 d進行尿早早孕測定確定生化妊娠，排卵后30 d陰道B超顯示宮腔內有妊娠囊，確定臨床妊娠。

1.3.3 妊娠結局追蹤 定期返院復查妊娠情況，并定期產科產檢，了解妊娠情況，記錄流產率，過度刺激綜合征（OHSS）、妊娠期高血壓（PIH）、妊娠期糖尿病（GDM）等并發癥發生率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料用頻數或率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組治療前與治療后及對照組性激素水平的比較 觀察組患者治療后LH、LH/FSH、T和SHBG水平均降低，明顯低于治療前和對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者夫精人工授精具體情況的比較 觀察組內膜厚度（HCG日）明顯高于對照組，卵泡數明顯少于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；而兩組E2（HCG日）和HMG總用量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表1 觀察組治療前與治療后及對照組性激素水平的比較（±s）

表1 觀察組治療前與治療后及對照組性激素水平的比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.05

組別 LH（mIU/mL）LH/FSH T（ng/mL）SHBG（nmol/L）對照組（n=50）12.18±5.97 2.54±1.37 0.58±0.28 38.91±20.21觀察組（n=50）治療前 13.17±6.22 2.73±1.15 0.60±0.19 35.37±18.76治療后 6.87±4.03*△ 1.38±0.72*△ 0.22±0.15*△ 85.47±39.65*△

表2 兩組患者夫精人工授精具體情況的比較（±s）

表2 兩組患者夫精人工授精具體情況的比較（±s）

組別 內膜厚度（mm）E2（pg/mL）HMG用量（U）卵泡數（個）對照組（n=50）7.58±5.36 489.45±126.74 10.59±5.25 3.86±2.05觀察組（n=50）9.85±4.28 519.35±198.31 9.36±4.87 1.75±1.29 t值 2.340 0.898 1.215 6.159 P值 <0.05 >0.05 >0.05 <0.01

2.3 兩組患者妊娠情況的比較 觀察組排卵周期數、臨床妊娠率明顯高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組流產率低于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者妊娠情況的比較

2.4 兩組患者并發癥的比較 觀察組并發癥發生率明顯高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.01）。見表4。

表4 兩組患者妊娠期并發癥的比較 例（%）

3 討論

夫精人工授精技術是治療男方少弱畸精癥、女方排卵功能障礙如PCOS的輔助生殖技術之一。精子和卵子的質量、女方年齡、人工授精時機的把握與夫精人工授精技術的臨床妊娠率密切相關[4]。PCOS患者由于內分泌異常（高LH水平、高雄激素血癥），以及代謝功能障礙（高胰島素血癥），導致卵泡發育障礙，稀發排卵甚至不排卵，或者卵子質量差，嚴重影響著妊娠結局[5]。因此，對PCOS患者的預處理治療，改善患者的內分泌狀態，糾正代謝功能異常，提高卵子質量，提高女性臨床妊娠率是臨床學者的重要研究內容。

3.1 預處理改善多囊卵巢綜合征患者的內分泌狀態 達英-35通用名為炔雌醇環丙孕酮片，主要成分為炔雌醇和環丙孕酮。人體血液循環中，T主要與SHBG結合，僅有少許T分子呈游離狀態，發揮著雄激素樣作用。炔雌醇可通過促進SHBG蛋白的合成，間接降低血液循環中游離T水平。同時，還可以抑制LH分子的合成，抑制T分子的合成與釋放。環丙孕酮本身具有很強的抗雄激素作用，它在外周靶器官中競爭性結合雄激素受體，抑制雄激素的作用。同時，它通過下丘腦-垂體-卵巢軸反饋性抑制LH分泌，抑制T分子的合成與釋放[6]。如上所述，炔雌醇環丙孕酮片可通過多種途徑，降低LH水平，改善高雄激素狀態，從而改善異常的內分泌狀態。二甲雙胍為糖尿病患者的一線藥物，它可以抑制肝糖原的合成，提高周圍靶器官對胰島素的敏感性，改善高胰島素狀態。同時，它可以抑制肝臟P450酶的活性，促進SHBG合成，降低循環中的游離雄激素水平[7]。炔雌醇環丙孕酮片聯合二甲雙胍預處理治療PCOS患者，可以通過不同機制改善內分泌狀態，改善卵子發育的內環境，提高卵子的質量，改善妊娠結局。

3.2 預處理對卵子質量及妊娠的影響 有學者研究發現，PCOS患者的卵子質量差，臨床妊娠率低，且容易流產，體外受精-胚胎移植技術治療后，卵子回收率、卵子的質量和發育成優勢胚胎的能力低于正常婦女，這些均考慮與PCOS患者的卵泡內環境出現改變有關[8-9]。Stephen等[10]研究認為，PCOS患者的卵子暴露在高LH和高雄激素的環境中，卵泡的顆粒細胞分裂和凋亡出現異常，改變了卵子發育的內環境，從而影響了卵子的生長成熟。本研究發現，雖然對照組卵泡數為（3.86±2.05）個，多于觀察組的（1.75±1.29）個，但臨床妊娠率顯著低于觀察組，流產率顯著高于觀察組。這表明，通過對PCOS患者的預處理，改善了患者異常的內分泌狀態和代謝狀態，卵子生長發育的微環境恢復正常，卵子的質量得到了明顯提高，因此臨床妊娠率相應提高，流產率明顯下降。

3.3 預處理降低妊娠期并發癥的風險 PCOS患者由于高雄激素、高LH水平的影響，卵巢內出現了大量小卵泡，大量的小卵泡發育導致體內E2的水平上升，刺激血管內皮因子產生，使血管通透性增加，從而導致OHSS的發生。本研究發現，預處理后，PCOS患者僅有1例出現OHSS，且癥狀較輕，患者無腹腔積液及血液濃縮現象，囑高蛋白飲食后，癥狀自然緩解。而對照組出現4例OHSS，其中1例因癥狀較重，出現胸腹腔積液，予住院放腹水治療，補充白蛋白等對癥治療后好轉。但本研究中，兩組患者OHSS的發生率比較差異無統計學意義，可能與標本數少有關。

Smirnakis等[11]研究發現出現GDM的患者血清SHBG明顯減少，考慮SHBG減少是導致GDM的原因之一，在早孕期非空腹狀態下測定SHBG水平是預測將來發生GDM的可靠指標。本研究發現預處理后PCOS患者SHBG水平明顯升高，GDM發生率僅為3.70%。這表明預處理后，PCOS的SHBG水平升高，從而降低了GDM的發病風險。研究認為，高胰島素血癥和胰島素抵抗可通過刺激交感神經系統，促使鈉水潴留，血管平滑肌增生，血管阻力增加等的發生，從而引起妊娠期血壓升高，導致PIH的發生[12]。因此，PCOS患者的代謝異常，出現高胰島素血癥和胰島素抵抗，容易導致PIH的發生。本研究發現，觀察組的GDM和PIH的發生率均小于對照組，但兩組比較差異均無統計學差異，可能與樣本數少有關。本研究通過對總的妊娠期并發癥的風險分析，觀察組并發癥發生率明顯小于對照組，表明通過預處理，可以顯著減少PCOS患者妊娠期并發癥的發生。

綜上所述，對PCOS患者夫精人工授精前給予炔雌醇環丙孕酮片聯合二甲雙胍預處理治療，可以改善患者的內分泌和代謝異常狀態，提高卵子質量及臨床妊娠率，降低流產率，降低妊娠期并發癥的發生，值得臨床中推廣應用。

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