從新概念看雙時相門冬胰島素30的臨床應用

解放軍第二炮兵總醫院內分泌科 李全民

李全民 博士研究生導師，醫學博士，主任醫師。第二炮兵總醫院內分泌科主任，北京師范大學、蘇州大學醫學院兼職教授。軍隊內分泌專業委員會委員，中華醫學會北京糖尿病學會常務委員，中國醫師協會北京內分泌專業委員會常務理事，第二炮兵內分泌專委會主任委員，中華糖尿病協會副會長。《中國組織工程與臨床康復》《糖尿病臨床》編委，《中華糖尿病》雜志審稿專家。獲軍隊醫療成果二等獎、軍隊醫療成果三等獎八項，獲得五項省市級科技成果獎。在國內外學術刊物上發表論文100余篇。

引 言

藥物經濟學是應用現代經濟學手段，結合流行病學、決策學、生物統計學等多學科研究成果，全方位地分析藥物治療備選方案(包括非藥物治療方案)的成本、效益、效果或效用，考查某種疾病的治療方案或某一項醫療衛生政策的社會效應和經濟效應，為臨床合理用藥和制定最佳的疾病防治措施提供科學依據，有效提高醫藥資源的配置和利用效率，保證用藥的安全、高效、經濟[1]。糖尿病是目前花費多、負擔沉重的慢性病之一，發病率正在全球范圍迅速增高。基于2007年糖尿病發病和死亡數據，預計2030年2型糖尿病患者的疾病負擔為4501億元[2]，將給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。成本效用指標是藥物治療的最常用評價指標，糖尿病藥物的成本-效率評價可以幫助患者和醫生根據成本和效益來作出合理的決定，以保證治療收益的最大化[3]。

在糖尿病控制中，除了應定期作代謝指標的監測外，還應重視對治療滿意度、生活方式、疾病控制目標等糖尿病非代謝類相關因素的監控。一些學者將良好的生活方式、滿意的生活質量稱為功能性健康狀態[4]，這種身心狀態將對提高臨床治療效果、改善患者生活質量等具有非常重要的意義[5,6]。

雙時相門冬胰島素30由30%門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素構成，兼有短效胰島素起效迅速和中效胰島素作用時間較長的特點。近年來，由于雙時相門冬胰島素30的廣泛使用，在其療效和安全性等常用臨床評價研究之外，眾多學者對其成本效用、生活質量和治療滿意度方面進行了研究和評價。

雙時相門冬胰島素30治療的成本效用臨床研究

成本效用用于評價糖尿病及其并發癥治療的直接和間接醫療花費是否達到了預期的臨床獲益。具體花費包括藥物費用、相關檢查費用、急性及慢性并發癥的治療費用以及誤工費用等[7]。

瑞士成果研究中心的效果評價中心(center for outcomes research，CORE)糖尿病模型是目前評價糖尿病治療與經濟學最常用的研究工具。該模型是一個已經過驗證的計算機模擬工具，通過分析不同治療方案引起患者發生心血管疾病、眼部疾病、低血糖、腎病和腎衰竭、神經病變、足潰瘍、截肢、卒中、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒以及死亡等并發癥的可能性來評價其長期的健康結局和醫療花費，同樣也評價諸如低血糖等不良事件的花費[8]。

由于各國家醫療制度和花費存在一定的差異，從一個國家患者的數據來做出相關的藥物經濟學評價有失偏頗。出于這種情況，使用國別化的研究隊列、花費、實際資料、醫療信息等作為臨床可利用的數據，同時結合正在進行的大型觀察性研究結果，可提供對應不同國家的、真實的藥物經濟學數據。

INITIATE研究[9]是一項對比雙時相門冬胰島素30和基礎胰島素在2型糖尿病患者中的療效和安全性的全球性大型隨機對照研究。該研究結果證實，較甘精胰島素聯合口服降糖藥物，雙時相門冬胰島素30組患者糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)降幅更大(-2.79% vs -2.36%)。另一項開放標簽、隨機、平行、國際多中心研究——OnceMix研究[10]，比較雙時相門冬胰島素30每日1次方案與甘精胰島素每日1次方案作為胰島素起始策略的療效和安全性。對亞洲人群為期26周的觀察顯示，與甘精胰島素相比，雙時相門冬胰島素30組HbA1c降幅更大(-1.25% vs -0.9%，P=0.015)，餐后及睡前血糖控制更好。

總醫療花費不僅包括糖尿病直接醫療花費，也包括其相關并發癥治療花費。因此，在CORE模型評估中，如果治療A較治療B可降低并發癥發生頻率或推遲并發癥發生時間，則認為治療A較治療B花費更低。在此基礎上，一項研究[11]利用CORE模型對OnceMix和INITIATE研究的中國亞組數據進行了分析，結果顯示，在OnceMix研究中，每日1次雙時相門冬胰島素30較甘精胰島素增加患者預期壽命0.04年(12.37年 vs 12.33年)，減少每例患者直接醫療花費59710元 (229911元/例 vs 289621元/例)；在INITIATE研究中每日2次雙時相門冬胰島素30較甘精胰島素增加患者預期壽命0.08年(12.99年 vs 12.91年)，減少每例患者直接醫療花費107349元(303142元/例 vs 410491元/例)。Goodall[12]等對INITIATE研究在挪威的亞組數據分析結果同樣證實了雙時相門冬胰島素30較甘精胰島素治療可增加患者預期壽命0.21年(13.10年 vs 12.89年)，增加質量調整預期壽命(quality-adjusted life expectancy，QALE)0.21質量調整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)(9.16 vs 8.96)。同時，雙時相門冬胰島素30治療組較甘精胰島素組減少糖尿病相關并發癥總花費10367克朗(396475克朗 vs 406842克朗)。同時，INITIATE研究在美國和英國的數據分析[13,14]結果顯示，雙時相門冬胰島素30治療在可接受的花費范圍內可達到預期治療目標，治療性價比高。

IMPROVE研究[15]是2006年在全球范圍內啟動的一項為期26周的開放性、非隨機、非干預性、觀察性研究，旨在評估雙時相門冬胰島素30在血糖控制不佳2型糖尿病患者中的安全性和有效性。全球范圍內入組患者5萬多例，其中中國入組患者21379例，占總入組人數的42.3%。我國學者應用CORE模型，基于IMPROVE研究的中國2型糖尿病患者臨床數據，利用成本效用分析方法測算患者終身(30年)的成本與健康結果[16]。研究者根據患者從使用預混人胰島素轉用雙時相門冬胰島素30治療26周后的臨床數據，模擬終身結果，結果顯示總直接醫療成本減少4485元，QALYs增加0.654年。同時，研究的敏感性分析驗證了結果的穩定性。

雙時相門冬胰島素30治療的生存質量和治療滿意度臨床研究

WHO將生存質量(Quality of life，QOL)列為新一代健康指標，目前也成為評價糖尿病病情的重要指標之一，對于疾病的臨床觀察、治療方案的選擇、醫療衛生決策有重要的意義[17]。同時，提高治療滿意度可改善患者的治療依從性、護理花費和自我管理行為[18]。

Haddad等[19]對A1chieve研究中2818例從甘精胰島素(n=1395)及中性魚精蛋白胰島素(n=1423)調整為雙時相門冬胰島素30治療患者的亞組數據進行分析，探討其療效、安全性及對生活質量的影響。結果顯示，患者調整為雙時相門冬胰島素30治療24周后，低血糖事件顯著降低[基線 vs 24周：中性胰島素和甘精胰島素治療分別為15.5% vs 9.7%(P<0.001)和12.3% vs 9.9%(P<0.05)]；嚴重低血糖事件顯著降低[基線 vs 24周：中性胰島素和甘精胰島素治療分別為2.5% vs 0.08%(P<0.001)和1.2% vs 0.08%(P<0.001)]；夜間低血糖事件顯著降低[基線 vs 24周：中性胰島素和甘精胰島素治療分別為7.2% vs 3.5%(P<0.001)和5.4% vs 3.9%(P<0.05)]。同時，換為雙時相門冬胰島素30治療后患者HbA1c、空腹血糖以及餐后血糖水平均顯著降低(P<0.001)，兩組患者健康相關生活質量均顯著改善(P<0.001)。楊文英等[20]以歐洲生活質量5維(EuroQol-5 dimensions，EQ-5D)調查問卷的形式搜集了A1chieve研究中中國130個城市醫院的8578例2型糖尿病患者數據，評價雙時相門冬胰島素30治療對患者生存質量的影響。隨訪24周后，患者EQ-5D直觀模擬標度尺生存質量評分增加6.2(P<0.001，75.8～82.0)，EQ-5D指數評分增加0.018(P<0.001，0.875～0.893)，無死亡、疼痛/不適、以及焦慮/抑郁EQ-5D維度問題的患者比例顯著增加(P< 0.001，分別為88.4%～91.4%、77.3%～82.8%、74.2%～77.1%)。同時，對A1chieve研究40122例患者不同年齡段亞組進行分析的結果顯示，無輪患者處于何年齡，使用雙時相門冬胰島素30治療均可顯著改善患者的生存質量[21]。

一項研究[22]使用胰島素治療滿意度調查問卷(the Insulin Treatment Satisfaction Questionnaire，ITSQ)對入組INITIATE研究中的233例患者進行調查，分析影響患者接受2次/d雙時相門冬胰島素30和1次/d甘精胰島素治療的因素。結果顯示，患者的神經病變和日間低血糖事件發生次數對于治療滿意度具有顯著負面影響，同時治療的有效性可顯著提高治療滿意度。提示增加治療有效性和減少并發癥的發生可提高患者治療滿意度。對IMPROVE研究17488例患者的數據分析[23]結果顯示，自口服降糖藥物調整為雙時相門冬胰島素30治療后可顯著改善糖尿病藥物治療滿意度(DiabMedSat)測試中總體、治療負擔、癥狀和療效以及治療滿意度等方面的評分(P< 0.001)。同時，對于IMPROVE研究中數據的進一步分析結果顯示，癥狀和治療負擔領域治療滿意度與HbA1c達標顯著正相關，同時體重增加和經歷低血糖事件與治療滿意度顯著負相關。對IMPROVE研究印度人群(n=349)的數據分析[24]呈現了類似的結果。自口服降糖藥物調整為雙時相門冬胰島素30治療后患者整體治療滿意度，以及治療負擔、臨床癥狀和療效等方面均得到了顯著改善(P<0.001)。同時，日本IMPROVE研究[25]的數據也證實了自口服降糖藥物調整為雙時相門冬胰島素30治療后患者的治療負擔(P=0.041)、臨床癥狀(P<0.001)以及療效(P=0.049)均有顯著改善。PRESENT研究為多中心、前瞻性、開放性國際多中心臨床觀察研究，高妍等[26]對中國PRESENT研究中1989例自人胰島素調整為雙時相門冬胰島素30的患者數據進行了分析，評價其治療的安全性、有效性及治療滿意度。結果顯示，治療3個月后患者HbA1c、空腹血糖水平和餐后血糖水平均較換藥前顯著改善，先前使用長效胰島素治療的患者低血糖發生率顯著降低。同時，自人胰島素換為雙時相門冬胰島素30治療后，≥96.7%的患者及≥84.7%的醫生對治療滿意或非常滿意。

小 結

隨著對糖尿病研究的不斷深入以及各相關學科間交叉研究的增多，人們對于糖尿病藥物治療的成本效用、生存質量和治療滿意度等新的臨床概念的研究日趨完善和豐富。而且，這些新的臨床概念在對治療的指導方面也具有非常重要的意義。雙時相門冬胰島素30上市以來，多個大型臨床研究對治療的成本效用、生存質量和治療滿意度進行了科學分析評價，結果證實雙時相門冬胰島素30成本效用佳，可顯著改善患者的生存質量和治療滿意度。上述結果在中國人群的數據中也得到了印證，從更為寬泛的角度證實了我國糖尿病患者使用門冬胰島素治療可達到良好的臨床結局。

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