骨微損傷累積與修復(fù)

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌研究所 戴如春 石澤梅 李瑾

戴如春 主任醫(yī)師，碩士、博士生導(dǎo)師。發(fā)表論文63篇，主參編著作6部。獲國家各級科研獎勵5項、發(fā)明專利3項，獲4次國家自然科學(xué)基金資助及教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計劃支持。研究方向為骨質(zhì)疏松性骨折。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種骨量減少、微觀結(jié)構(gòu)退行性改變、骨脆性增加易于骨折的疾病[1]，其最大的危害在于骨質(zhì)疏松性骨折。骨質(zhì)疏松性骨折致殘、致死率高，使患者勞動力喪失、生活質(zhì)量下降，給社會經(jīng)濟造成了沉重的負(fù)擔(dān)。骨折發(fā)生與骨強度密切相關(guān)，骨強度決定于骨量與骨質(zhì)量[2]，骨質(zhì)量對骨強度的影響甚至比骨量更為重要。骨質(zhì)量包括骨微結(jié)構(gòu)、膠原成分、基質(zhì)礦化以及微損傷的修復(fù)能力等[3]。臨床診斷骨質(zhì)疏松是基于對骨密度(bone mineral density，BMD)的測量，主要關(guān)注骨量，但敏感性和特異性均較低。綜合骨量及骨質(zhì)量進(jìn)行評估，才能更為客觀準(zhǔn)確的評價骨生物力學(xué)性能，為骨質(zhì)疏松及骨折的早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)提供依據(jù)。

骨微損傷分類

骨微損傷主要包括線性微破裂和彌散性微損傷兩種類型，其中以線性微破裂最為常見[4]。

線性微破裂是指骨橫斷面上輪廓銳利、50～100μm的細(xì)小破裂。疲勞損傷是導(dǎo)致線性微破裂形成的主要原因。在擁有健康骨組織的個體，這種微破裂可依賴骨組織自身修復(fù)能力進(jìn)行修復(fù)，而當(dāng)疲勞損傷超過了骨組織自身修復(fù)能力之后，這種微破裂逐漸累積，并最終發(fā)展至骨折。線性微破裂的積累與骨組織機械性能如硬度、力度、韌性下降直接相關(guān)[5]。

彌散型微損傷由密集分布的超微破裂損傷聚集而成，主要位于小梁骨的表面區(qū)域，并且男性高于女性。在所有的損傷類型中，彌散型損傷更容易、更早出現(xiàn)[6]。

骨微損傷累積過程

骨組織作為特殊的生物學(xué)材料，生理狀態(tài)下具有自身修復(fù)的能力。骨微損傷產(chǎn)生與修復(fù)處于動態(tài)平衡，當(dāng)各種原因造成骨修復(fù)能力下降時，就會發(fā)生骨微損傷累積。骨微損傷累積不是一個線性的過程。在循環(huán)疲勞負(fù)載條件下，骨微損傷和骨彈性模量的改變存在三個不同階段：第一階段，骨微損傷快速產(chǎn)生，彈性模量相對下降很快。第二階段不是微損傷進(jìn)一步的產(chǎn)生，而是微損傷與骨組織中具有韌性作用的微結(jié)構(gòu)相互作用抵抗負(fù)載。微損傷在第二階段吸收分散能量但是骨硬度和骨強度并未發(fā)生明顯變化，最終第三階段微損傷數(shù)量超過內(nèi)部微結(jié)構(gòu)相互作用，微損傷聚集，骨組織機械性能快速衰退。各種各樣具有韌性作用的結(jié)構(gòu)可阻止微損傷延長，如礦物結(jié)晶、膠原纖維、骨板、骨單位等[7,8]。除此之外，非膠原蛋白質(zhì)在微損傷形成時也能吸收能量，提高骨組織韌性[9]。正常骨組織中，微損傷容易形成但難以進(jìn)一步累積。正常情況下，大部分生物工程復(fù)合材料包括骨組織在疲勞負(fù)荷下常處于第二階段，在第二階段負(fù)荷引起的微損傷達(dá)到一定數(shù)量程度，通過韌性微結(jié)構(gòu)的相互作用防止微損傷的生長。骨組織對負(fù)荷耐受，同時有利于增強骨骼力度、硬度。

骨損傷累積的利弊

實驗顯示，疲勞負(fù)載產(chǎn)生的微損傷累積對骨組織有利有弊。骨骼的周期性負(fù)載產(chǎn)生微損傷，但產(chǎn)生的微裂紋又可以消耗負(fù)載力傳遞給骨的能量，故而微損傷的產(chǎn)生是骨骼對于機械負(fù)荷的一種調(diào)節(jié)反應(yīng)[10]。骨是一個擁有能量消散機制的分層結(jié)構(gòu)，骨組織能通過纖維滑行和微損傷形成方式變形以抵抗壓力[11]，大的微破裂可消散更多的能量[12]，彌散型損傷吸收能量的作用則更為明顯。研究發(fā)現(xiàn)微損傷有助于能量分散，在疲勞重負(fù)后骨損傷累積第二階段，損傷形成限制線(如粘合線)限制了裂縫的形成，因此限制了能量的消散。因而在第三階段微破裂通過延長限制線，產(chǎn)生更大的裂縫來消散能量[13]。微損傷累積的主要弊端在于降低骨機械性能。當(dāng)疲勞負(fù)載超過了一定的強度范圍，骨組織形成微損傷來抵抗負(fù)載，長期處于這種疲勞重負(fù)之下，骨機械性能下降，表現(xiàn)為剛度、強度、韌性方面下降。例如特定的藥物治療時，韌性結(jié)構(gòu)的相互作用被削弱，降低了骨的機械力學(xué)性能。

骨微損傷的修復(fù)

與普通機械材料不同，骨組織作為活性生物材料，具有自身修復(fù)能力。骨組織依靠基礎(chǔ)多細(xì)胞單元(basic multicellular unit，BMU)為基礎(chǔ)的骨重建修復(fù)微損傷[14]，骨細(xì)胞感知力學(xué)變化和微損傷后，破骨細(xì)胞移除損傷組織，成骨細(xì)胞生成新骨組織進(jìn)行修復(fù)，并可以根據(jù)力學(xué)需求而變化成骨部位和數(shù)量[15]，同時微損傷產(chǎn)生啟動骨重建。不同微損傷類型對骨重建的影響不同[16]，微損傷與骨重建之間關(guān)系取決于疲勞損傷的程度[17]。

如果產(chǎn)生的微損傷在骨骼承受的閾值內(nèi)，則進(jìn)行以BMU為特征的局灶性骨重建，修復(fù)微損傷。一些理論認(rèn)為骨細(xì)胞可以感知骨的損傷以及間歇性負(fù)載引起的力學(xué)改變，并發(fā)出信號誘導(dǎo)破骨細(xì)胞遷移至損傷部位，通過破骨過程使損傷局部形成吸收空腔，并移除微損傷。之后，由成骨細(xì)胞填補破骨細(xì)胞形成的吸收空腔，開始生成新骨和參與骨的合成代謝。在此期間，也就是負(fù)載后的幾天后，可以觀察到微裂紋內(nèi)有組織液淤積和充血[18]。另一方面，如果損傷超過了骨骼可承受的閾值，骨基質(zhì)抵抗骨微裂紋延伸擴展的能力不足，這樣就可能會引起應(yīng)力性骨折。

微損傷積聚以及修復(fù)依賴于微損傷產(chǎn)生與局灶性骨重建之間的平衡。諸多因素都可能與微損傷的不斷擴展蔓延相關(guān)，然而，最終的決定因素在于成骨過程和破骨過程之間的平衡，這個平衡是有由成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)的[19]。成骨與破骨平衡失調(diào)的后果可能是加劇骨質(zhì)疏松，或者是導(dǎo)致應(yīng)力性骨折。正因為這個原因，較多治療骨質(zhì)疏松的藥物作用機制在于抑制破骨活動，從而預(yù)防可能發(fā)生的骨折。在骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域，也已證明抑制骨轉(zhuǎn)換的藥物可以有效地預(yù)防骨量丟失，減少骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險[20]，但這類藥物長期治療可能會降低骨重建的強度，導(dǎo)致微損傷的積聚[21]。這些藥物能夠增加BMD的可能解釋在于：隨著治療持續(xù)時間的增加，通過填充骨吸收腔而重新生成的新骨越來越少，而與這種通過骨重建形成的新生骨基質(zhì)相比，在治療過程數(shù)月前就形成的骨基質(zhì)經(jīng)歷了更多完整的二次礦化過程[22]，這些經(jīng)過完整礦化的骨基質(zhì)使骨的BMD測量值更高。而當(dāng)抑制骨重建的治療時間延長時，人們開始質(zhì)疑藥物的有效性，骨骼中微損傷的積聚以及非典型骨折的出現(xiàn)，使得骨質(zhì)量因此受到不良影響。Samuel Gourion-Arsiquaud[23]發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽壓制骨轉(zhuǎn)換率，可以提高骨礦化程度并使基質(zhì)組織成熟，特別是在轉(zhuǎn)換率比較高的松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨內(nèi)層區(qū)域可以降低骨折風(fēng)險，但是也會導(dǎo)致微損傷累積降低、骨組織生物力學(xué)性能下降、骨脆性增加。這提示我們，在雙膦酸鹽的臨床使用過程中，要兼顧其增加骨密度的作用和抑制骨轉(zhuǎn)換導(dǎo)致的骨微損傷累積作用，更好地把握藥物使用的劑量及療程。

展 望

目前骨質(zhì)疏松的治療及骨折風(fēng)險評估已經(jīng)取得較大進(jìn)展，但值得進(jìn)一步了解和探索的問題仍然很多：①臨床多用骨密度作為骨質(zhì)疏松診斷指標(biāo)，但對骨質(zhì)疏松性骨折危險性預(yù)測的能力尚有不足，無法全面反映骨生物力學(xué)性能。②臨床缺乏骨質(zhì)量評價行之有效的技術(shù)手段，忽略了骨微損傷累積在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生中的作用。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，骨生物力學(xué)性能研究逐步深入到微納觀水平。影像學(xué)技術(shù)如顯微CT(micro CT，μCT)可重點分析骨內(nèi)部空間微結(jié)構(gòu)特征；定量CT(quantitative computer tomography，QCT)結(jié)合有限元分析(finite element analysis，F(xiàn)EA)方法將結(jié)構(gòu)與力學(xué)性能完美結(jié)合，可實際應(yīng)用于臨床的無創(chuàng)傷檢測，在骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測、評估方面具有里程碑性質(zhì)的作用。這些技術(shù)的發(fā)展有助于闡明骨微結(jié)構(gòu)退變、骨微損傷累積在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生發(fā)展中的作用。這些方法的深入，不僅在基礎(chǔ)實驗研究上提供了深入方法，也為臨床實際應(yīng)用開辟了很好前景，有助于骨質(zhì)疏松及骨折的早期診斷和干預(yù)。

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