“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關”假說的提出

郭文鵬 戎志斌 尚業

腫瘤是危害人類生命的嚴重疾病之一，在中國，腫瘤引起的死亡率在所有疾病中排第二位，目前主要采用手術、化療、放療和生物治療等綜合措施，但其療效難以令人滿意［1］。

中醫認為腫瘤的發生是內因(正氣不足、七情內傷、臟腑功能失調)與外因(外邪、飲食不節)等多種病因綜合作用的結果。人體正氣虛損之后，外邪乘虛而入，導致機體臟腑氣血陰陽失調，出現氣滯血瘀、痰濕結聚，熱毒內蘊等病理變化，日久而成積塊。因此，在腫瘤的發生發展過程中“虛、痰、瘀、毒”是其主要病因病機，而正氣虛弱是疾病發生的基礎。《靈樞·水脹》中也記載“寒氣客于腸外，與衛氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內著，惡氣乃起，息肉乃生”，闡明“惡氣起”是腫瘤發生前必有的一種病理狀態，是直接推動腫瘤發生的致病因素。“虛、痰、瘀、毒”只有和機體相互作用產生“惡氣”后，才能導致腫瘤［2-3］。

筆者前期對膀胱癌的研究中，發現腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常過程可提供其持續生長的物質(核酸、磷脂、氨基酸、乳酸等)和能量(ATP)，并且和細胞生長環境中的H+、HCO3-、O2等密切作用。結合中醫腫瘤學“虛、痰、瘀、毒”的辨證認識和膀胱的臟腑特性，本文提出“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關”的假說。

1 中醫對膀胱癌病因病機認識

1.1 中醫古籍中有關膀胱癌的記載

中醫古籍中無膀胱癌這一病名，但卻有類似病癥記載。《素問·氣厥論》:“胞移熱于膀胱，即癃血溺血。”《素問·至真要大論》:“歲少陽在泉，火淫所勝，民病溺赤。”描述膀胱癌常見的血尿癥狀。《備急千金要方》:“熱結下焦則為溺血，令人淋閉不通。”《醫宗金鑒》:“膀胱熱結，輕者為癃，重者為閉。”描述膀胱癌“熱結癃閉”的病因病機。《素問·靈蘭秘典論》:“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣。”指出膀胱為津液會聚之所，津液得腎之氣化則上潤膚臟，下出水道。若膀胱熱結癃閉，則致機體代謝之毒物積聚，久而成癌。

1.2 膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機

本文收集近幾年文獻中已報道的膀胱癌臨癥經驗，按照病因病機、治則治法、藥方和地域等因素，對其進行分類、統計和分析，以便找到在治療膀胱癌臨癥經驗中的共性和有差別的地方，結果見表1。可以看到現有膀胱癌臨癥經驗對其病因病機的認識主要集中在濕、熱、瘀、毒等方面。而且通過研究分析發現，雖然南北方在地理位置和氣候上有差別，但其病因病機卻基本相同，不同的是在治則治法上，由于南方氣候較北方潮濕炎熱，因此更注重清熱化濕。

表1 文獻中膀胱癌臨癥經驗統計分析

在中醫腫瘤“痰、瘀、毒”基礎上，結合現有膀胱癌臨癥經驗，本文提出“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機”。

2 腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常

2.1 Warburg 效應

正常細胞在有氧條件下是通過有氧氧化來分解葡萄糖以獲取能量，只有在低氧時才止步于糖酵解，因為正常細胞中糖酵解是一個產能效率很低的代謝過程。而腫瘤細胞無論氧氣存在與否都主要依賴糖酵解進行代謝，消耗大量葡萄糖并產生乳酸，這一現象在20世紀由德國著名生物學家Otto Warburg 發現，故稱為Warburg 效應［11］。

2.2 腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常研究

腫瘤細胞通過有氧糖酵解供給自身生長所需核酸和氨基酸等營養物質，并主要受糖酵解和磷酸戊糖途徑調控(圖1)［12］。PI3K-Akt-mTOR 通路、轉錄因子c-MYC，HIF-1 等對糖酵解進行正向調控，而p53 則對糖酵解進行負向調控［13］。腫瘤細胞中PI3K 被活化并將其底物二磷酸磷脂酰肌醇磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇，從而激活Akt，使細胞周期素上調促進細胞增殖，并通過增加葡萄糖攝取，加強糖酵解和ATP 生成，維持腫瘤細胞生長。mTOR 位于PI3K-Akt 信號通路下游，介導營養物質攝取、能量代謝、細胞生長和增殖的調控［14］。c-MYC 是由原癌基因c-MYC 編碼的結構為螺旋—環—螺旋亮氨酸拉鏈轉錄因子，是細胞增殖生長代謝的主要調節因子及生長因子刺激的早期應答因子之一。King 等［15］研究發現c-MYC 可通過聚集多種E 盒結合蛋白，進一步激活HIF-1 的表達，上調葡萄糖轉運體、己糖激酶、醛縮酶及乳酸脫氫酶而激活糖酵解通路，從而制造腫瘤細胞生長所必需的營養物質。

圖1 腫瘤細胞糖代謝通路及獲能方式示意圖［12］(HK，己糖激酶;PFK，6 磷酸果糖激酶1;GAPDH，甘油醛;LDH，乳酸脫氫酶;PPP，磷酸戊糖代謝通路)

3 “膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關”假說

由以上內容可知，從傳統中醫對腫瘤“惡氣乃起、息肉乃生”和“虛、痰、瘀、毒”的病因病機認識，到現代醫學對腫瘤“有氧糖酵解代謝異常”的研究證明，有異曲同工之妙，均提示:機體內在微環境發生改變，出現有害物質積聚，從而導致癌變。但是，針對論證“中醫腫瘤病因病機與腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常相關”的理論認識目前尚未見報道。

3.1 “膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關”內在理論聯系

臨床實踐證明“濕熱瘀毒蘊積”只是膀胱癌病因病機中的一環，其地位也會隨著腫瘤的發生發展而變化，因此筆者認為:在“濕熱瘀毒蘊積”與機體發生相互作用促使腫瘤產生的過程中，必定有“中間環節”，直接作用于細胞自身，從本質上將正常細胞變為致瘤細胞，從而破壞細胞外圍生長微環境，逃避機體免疫系統監控。糖代謝是正常細胞生長所需能量(ATP)的最主要來源，而腫瘤細胞生長則通過有氧糖酵解的方式獲取ATP，最符合“中間環節”的特性。并以此探究“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積和腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常相關”理論依據，從本質上理清和發現中醫腫瘤發生發展的病因病機。

3.2 “膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關”辯證統一

結合中醫五行學說，按照濕、熱、瘀、毒和有氧糖酵解異常的辯證特性，本文其與五行一一對應(圖2):濕具有潤下之用，故屬水;熱具有炎上之性，故屬火;瘀具有生長之質，故屬木;毒具有生化承載之名，故屬土;而“金曰從革”，因此比照有氧糖酵解代謝異常導致細胞內部及微環境發生變化變革之意，其性屬金。從而辨證地把“濕、熱、瘀、毒”和“有氧糖酵解代謝異常”歸類起來，依據相生相克、相乘相侮探索和闡述它們之間在中醫腫瘤微環境內的相互影響和作用機制。

圖2 膀胱癌濕熱瘀毒與其有氧糖酵解代謝異常五行關系示意圖

3.3 “膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關”假說的提出

本文以傳統中醫學整體觀念和辨證論治為指導思想，根據中醫古籍經典對膀胱“州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣”的臟腑特性描述和膀胱“熱結癃閉，致機體代謝毒物積聚，久而成癌”的發生機制推測，在中醫腫瘤“痰、瘀、毒”等病因病機基礎上，并參考國內中醫界前輩的臨癥經驗，筆者認為“濕熱瘀毒蘊積”為膀胱癌主要病因病機理論依據充分、可行。

從邏輯上看，“濕熱瘀毒蘊積”是導致膀胱癌產生的病因，膀胱癌是“濕熱瘀毒蘊積”作用的結果。即在膀胱癌的發生機制中，“濕熱瘀毒蘊積”只是產生腫瘤的要素，這些要素怎樣導致機體產生腫瘤，其中隱藏的機制值得進一步研究。大量臨床實踐認為“濕熱瘀毒蘊積”只是膀胱癌病因病機中的一環，其地位也會隨著腫瘤的發生發展而變化，因此筆者認為:在“濕熱瘀毒蘊積”與機體發生相互作用促使腫瘤產生的過程中，必定有“中間環節”，對于這個環節進行探討有助于中醫對腫瘤發生發展機制產生新的認識。

該“中間環節”必定是牽一發而動全身，關乎細胞存亡;也必定是直接作用于細胞自身，從本質上將正常細胞變為致瘤細胞，從而破壞細胞外圍生長微環境，逃避機體免疫系統監控。

糖代謝是正常細胞生長所需能量(ATP)的最主要來源，而腫瘤細胞生長則通過有氧糖酵解的方式獲取ATP，因此糖代謝異常最符合“中間環節”的特性。通過筆者前期對腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常及其對細胞微環境改變的影響，有理由相信:膀胱癌濕熱瘀毒蘊積和腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常存在極大的相關性，探究其中隱藏的分子機制將有助于從本質上理清和發現中醫腫瘤發生發展的病因病機。

綜上，本文提出“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關”的假說。《素問·靈蘭秘典論》曰:“至道在微，變化無窮，孰知其原!”希望通過提出和闡明該假說，對膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關性有更深認識，為中醫腫瘤學研究的多學科合作帶來新嘗試，也為其它腫瘤問題提供一種參考模式，最終從本質上理清和發現“其原”，即中醫對腫瘤發生發展的病因病機新的認識，以便進一步探究其中隱藏的與腫瘤發生發展相關的深層次分子機制。

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