新型苦參堿衍生物的合成*

梁鵬云，劉 旭，張 敏，周艷玲，周永紅，蔣敏捷，王立升

(廣西大學化學化工學院，廣西南寧 530004)

苦參堿(1)是中藥苦參的主要活性成分之一，其生理活性主要包括清熱解毒、消腫利咽、抗腫瘤和抗心律失常等。然而1較低的生物利用度和對中樞神經系統有毒副作用等缺點限制了其臨床應用［1－3］。

取代哌嗪類化合物，如N-芳基哌嗪和N，N'-二芳基哌嗪等，雖具有較好的抗癌活性［4－5］，但也具有一定毒副作用。

1屬于四環喹嗪啶類化合物，其分子骨架可視作兩個喹嗪啶環稠合體，可修飾部位少，通常需先將1水解為苦參酸，產生兩個可修飾部位［6－7］，再根據基團拼合原理進行結構擴展。

基于此，本文以1為原料，經內酰胺水解，酯化和氯代3步反應合成了關鍵中間體——16-N-(氯乙酰基)-苦參酸酯(5);5分別與N-苯基哌嗪衍生物(6a～6c，6e和6f)反應合成了8個新型的苦參堿衍生物(7a～7h)，其結構經1H NMR，IR和ESI-MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型熔點儀(溫度未校正);Bruke 600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);FIIR-8400S型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent-6330 IonTrap型質譜儀。

Scheme 1

1，純度98%;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)苦參酸鉀(2)的合成

在圓底燒瓶中依次加入 1 10.0 g(40.3 mmol)，氫氧化鉀 42.0 g(0.75 mol)和水120 mL，攪拌下回流(120℃)反應12 h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥得白色固體2，產率86%。2無需純化，直接用于下一步反應。

(2)4a和4b的合成(以4a為例)

冰浴冷卻，在圓底燒瓶中加入甲醇60 mL，攪拌下緩慢滴加二氯亞砜6 mL，滴畢，反應0.5 h;緩慢滴加10%2的甲醇(40 mL)溶液，滴畢，反應0.5 h;回流(60℃)反應3 h。旋蒸除溶，殘余物依次加入氯仿50 mL和碳酸氫鈉4.0 g，于室溫攪拌0.5 h。過濾，濾液旋除有機溶劑得白色固體4a，產率 82%;1H NMR δ:1.37 ～1.46(m，3H)，1.48 ～ 1.68(m，7H)，1.73 ～ 1.80(m，1H)，2.83 ～2.03(m，3H)，2.14(s，1H)，2.29 ～2.44(m，3H)，2.73 ～3.79(m，2H)，3.03 ～3.06(dd，J=4.2 Hz，12.0 Hz，1H)，3.41(t，J=12.6 Hz，1H)，3.56 ～ 3.62(m，1H)，3.64(s，3H);IR ν:3 474，2 942，1 728，1 440，1 397 cm－1;ESI-MS m/z:279［M －H］。

以乙醇替代甲醇，用類似的方法合成白色固體4b。

(3)5a和5d的合成(以5a為例)

在反應瓶中依次加入 4a 3.56 g(10.0 mmol)，碳酸鉀3.10 g(30.1 mmol)，水 300 mL 和乙酸乙酯60 mL，攪拌使其溶解;于室溫緩慢滴加氯乙酰氯2.24 g(20.0 mmol)，滴畢，反應3 h。靜置分層，有機層旋干溶劑得黃色油狀液體5a(直接用于下一步反應)。

以4d替代4a，用類似的方法合成白色固體5d。

(4)7a～7e的合成(以7a為例)

在反應瓶中加入5a 1.78 g(5.0 mmol)，N-苯基哌嗪(6a)0.81 g(5.0 mmol)和丙酮 60 mL，攪拌使其溶解;攪拌下加入碳酸鉀1.0 g(10.0 mmol)，于60℃反應8 h。抽濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=9∶1］純化得黃色油狀物，加入約5 mL鹽酸-乙醇飽和溶液，旋干溶劑得淡黃色粉末7a。

分別以6b和6c替代6a，用類似的方法合成淡黃色粉末7b和7c;以5d替代5a，6d～6h替代6a，用類似的方法合成了淡黃色粉末7d～7h。

7a:產率 68%，m.p.190℃ ～193℃;1H NMR δ:1.34 ～ 1.81(m，12H)，1.98 ～ 2.14(m，1H)，2.28(t，J=6.6 Hz，2H)，2.35 ～2.47(m，1H)，2.70 ～2.92(m，2H)，3.03 ～3.78(m，16H)，3.99 ～4.13(m，1H)，4.16 ～4.25(m，1H)，4.34 ～4.45(m，1H)，6.97 ～7.12(m，3H)，7.30(t，J=6.5 Hz，1H);IR ν:3 415，2 956，2 854，1 723，1 657，1 456，1 384，1 261，1 020，748，681 cm－1;ESI-MS m/z:493{［M+H］+}。

7b:產率 71%，m.p.189℃ ～191℃;1H NMR δ:1.34 ～ 1.86(m，12H)，2.00 ～ 2.13(m，1H)，2.32(t，J=6.6 Hz，2H)，2.36 ～2.48(m，1H)，2.71 ～2.93(m，2H)，3.04 ～3.77(m，16H)，4.02(q，J=7.2 Hz，2H)，4.02 ～4.12(m，1H)，4.14 ～ 4.23(m，1H)，4.31 ～4.43(m，1H)，6.91(t，J=7.2 Hz，2H)，6.94 ～7.05(m，1H)，7.21(t，J=8.1 Hz，1H);IR ν:3 424，2 939，2 858，1 719，1 657，1 461，1 387，1 269，1 021，757，691 cm－1;ESI-MS m/z:517{［M+H］+}。

7c:產率 63%，m.p.188℃ ～191℃;1H NMR δ:1.37 ～ 1.83(m，12H)，2.01 ～ 2.13(m，1H)，2.29(t，J=6.6 Hz，2H)，2.37 ～2.49(m，1H)，2.72 ～2.92(m，2H)，3.07 ～3.28(m，3H)，3.32 ～3.39(m，1H)，3.45 ～3.64(m，12H)，3.70(s，3H)，4.04 ～4.13(m，1H)，4.18 ～ 4.28(m，1H)，4.35 ～ 4.46(m，1H)，6.93(d，J=9.3 Hz，2H)，7.15(d，J=9.0 Hz，2H);IR ν:3 427，2 912，2 836，1 723，1 629，1 465，1 282，1 233，1 025，851 cm－1;ESI-MS m/z:513{［M+H］+}。

7d:產率 56%，m.p.190℃ ～192℃;1H NMR δ:1.08(t，J=7.2 Hz，3H)，1.33 ～1.84(m，12H)，1.96 ～2.12(m，1H)，2.26(t，J=6.6 Hz，2H)，2.32 ～2.47(m，1H)，2.69 ～2.92(m，2H)，3.02 ～ 3.23(m，3H)，3.27 ～3.71(m，10H)，3.90(q，J=7.2 Hz，2H)，4.03～4.06(m，1H)，4.14 ～ 4.26(m，1H)，4.34～4.46(m，1H)，6.96 ～ 7.02(m，1H)，7.07(d，J=8.7 Hz，1H)，7.30(t，J=7.2 Hz，1H);IR ν:3 412，2 955，2 860，1 722，1 662，1 472，1 274，1 042，740，688 cm－1;ESI-MS m/z:497{［M+H］+}。

7e:產率 56%，m.p.189℃ ～192℃;1H NMR δ:1.11(t，J=7.2 Hz，3H)，1.36 ～1.84(m，12H)，1.99 ～2.13(m，1H)，2.28(t，J=6.6 Hz，2H)，2.37 ～2.48(m，1H)，2.73 ～2.92(m，2H)，3.05 ～3.75(m，13H)，4.01(q，J=7.2 Hz，2H)，4.07 ～4.13(m，1H)，4.17 ～4.28(m，1H)，4.35 ～ 4.44(m，1H)，7.01 ～7.45(m，4H);IR ν:3 404，2 930，2 843，1 722，1 654，1 464，1 274，1 093，748 cm－1;ESI-MS m/z:515{［M+H］+}。

7f:產率 66%，m.p.184℃ ～188℃;1H NMR δ:1.12(t，J=7.2 Hz，3H)，1.42 ～1.86(m，12H)，2.01 ～2.15(m，1H)，2.29(t，J=6.6 Hz，2H)，2.38 ～2.48(m，1H)，2.78 ～2.87(m，2H)，3.09 ～3.83(m，13H)，4.03(q，J=7.2 Hz，2H)，4.08 ～4.12(m，1H)，4.19 ～4.24(m，1H)，4.37 ～ 4.42(m，1H)，7.20 ～7.28(m，3H)，7.42(t，J=8.1 Hz，1H);IR ν:3 417，2 947，2 863，2 738，1 719，1 656，1 494，1 460，1 389，1 247，1 025，748，692 cm－1;ESI-MS m/z:565{［M+H］+}。

7g:產率 63%，m.p.187℃ ～191℃;1H NMR δ:1.11(t，J=7.2 Hz，3H)，1.37 ～1.87(m，12H)，2.01 ～2.13(m，1H)，2.27(t，J=6.6 Hz，2H)，2.37 ～2.49(m，1H)，2.76 ～2.91(m，2H)，3.09 ～ 3.26(m，3H)，3.33 ～3.39(m，1H)，3.55 ～ 3.68(m，9H)，3.71(s，3H)，4.01(q，J=7.2 Hz，2H)，4.07 ～4.12(m，1H)，4.22 ～4.32(m，1H)，4.42 ～4.98(m，1H)，6.95(d，J=9.3 Hz，2H)，7.20(d，J=9.0 Hz，2H);IR ν:3 428，2 923，2 845，1 728，1 643，1 434，1 249，1 282，1 015，860 cm－1;ESI-MS m/z:527{［M+H］+}。

7h:產率 58%，m.p.189℃ ～192℃;1H NMR δ:1.12(t，J=7.2 Hz，3H)，1.39 ～1.86(m，12H)，2.00 ～2.12(m，1H)，2.29(t，J=6.6 Hz，2H)，2.37 ～2.48(m，1H)，2.77 ～2.89(m，2H)，3.08 ～3.62(m，13H)，4.02(q，J=7.2 Hz，2H)，4.07 ～4.11(m，1H)，4.17 ～4.22(m，1H)，4.37 ～ 4.42(m，1H)，6.89 ～6.95(m，2H)，7.03(t，J=1.8Hz，1H)，7.22(t，J=8.1 Hz，1H);IR ν:3 423，2 936，2 857，1 731，1 654，1 489，1 456，1 399，1 261，1 026，744，686 cm－1;ESI-MS m/z:531{［M+H］+}。

2 結果與討論

(1)2的合成

在文獻［8］方法基礎上，采用濃氫氧化鉀溶液調節水解反應所需堿性，反應12 h。TCL檢測結果顯示，反應完全。以濃氫氧化鉀作堿的優點有:(1)反應結束，2在冷卻后可以直接析出;(2)2易于保存，不易吸潮結塊。

(2)4的合成

最初嘗試以硫酸作催化劑，但4產率極低。其原因可能是由于2結構中存在一個仲胺氮原子和一個叔胺氮原子，在反應中容易形成硫酸鹽;此外，2在強酸性條件下也很容易再次脫水環合生成1。經多次實驗，本文采用二氯亞砜作催化劑，合成4產率和純度較高。

(3)5的合成

5是本路線的關鍵中間體。利用氯乙酰氯兩端氯原子活性差異，與4仲胺原子反應制得5。最初合成5時，分別用二氯甲烷和四氫呋喃為溶劑，碳酸鉀或三乙胺作堿，效果均不理想。實驗結果表明，在本文條件［n(碳酸鉀)∶n(氯乙酰氯)=3∶2］下合成5，產率較高。增大碳酸鉀溶液濃度，4水解后進一步環合為1;增大氯乙酰氯加量，會產生過剩鹽酸，使5環上兩個氮原子形成鹽酸鹽并溶解在水中，后期處理時需先調節pH，再用乙酸乙酯多次萃取，使操作更繁瑣。

3 結論

以苦參堿(1)為原料，合成了8個新型的1的衍生物。本文報道的方法，一方面，將1的內酰胺鍵通過開環和修飾成為環外酰胺鍵，期望在體內能產生協同的抗腫瘤作用，增強藥物活性;另一方面，通過哌嗪結構片段可以改善藥物的水溶性，提高其生物利用度。此外，該合成路線還具有條件溫和，后處理簡便和收率高等優點。

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