一種新型手性配體SPAN-BiSO的合成*

杜 樂，曹 鵬，廖 建

(1.中國科學院成都有機化學研究所，四川成都 610041;2.中國科學院成都生物研究所，四川成都 610041;3.內蒙古科技大學包頭醫學院，內蒙古包頭 014040;4.中國科學院大學，北京 100049;5.四川協力制藥有限公司，四川 成都 610041)

手性芳香族螺環骨架衍生物在具有生物活性的天然產物［1］、藥物［2］、過渡金屬催化的配體［3－6］中均是非常重要的中間體，其合成和生物活性研究日益成為化學研究的熱點［7］。

雖然已經報道并合成了眾多手性芳香族螺環骨架衍生物，且其在不對稱催化反應中能獲得高對映選擇性，但是將手性亞砜基團引入此類骨架中的化合物迄今尚未見文獻報道。手性亞砜是一類重要的手性含硫化合物，其特殊的結構(一對孤對電子、一個氧原子、兩個不同的碳鏈同時連接在硫原子上)使得它可以很好的區分潛手性面以取得很好的立體控制［8－9］。

本文在文獻［4－9］方法的基礎上，設計并合成了具有手性亞砜基團與手性芳香族螺環骨架的新型配體——8，8'-二-(R)-叔丁基-4，4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(3)。即以對甲基苯酚和丙酮為原料，經縮合、溴化和硫化反應合成了3(Scheme 1);3經柱層析純化得兩個非對映異構體(3a和3b)，其純度(HPLC)大于99%，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Perkin-Elmer-341型自動旋光儀;Bruker-300和600型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Bruke P-SIMS-Gly FT-ICR型高分辨質譜儀。

DMF經無水硫酸鎂干燥;丙酮和THF經重蒸純化;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(1)的合成

在單口瓶中加入對甲基苯酚43.2 g(0.4 mol)和無水丙酮50 mL(0.68 mol)，于50℃攪拌使其溶解;緩慢滴加甲磺酸9 mL(0.14 mol)，滴畢，于50℃反應2 h;于150℃反應48 h(TLC檢測)。自然降至室溫，加入乙酸乙酯300 mL稀釋，依次用10%NaOH溶液(3×100 mL)，水(3×100 mL)和飽和NaCl溶液(100 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］純化得紅棕色黏稠固體，用無水甲醇重結晶得白色固體 1 51.6 g，收率 77.2%;1H NMR δ:7.10(s，2H)，6.83 ～6.80(m，2H)，6.56(d，J=8.0 Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11 ～1.94(m，4H)，1.59(s，6H)，1.35(s，6H)。

(2)8，8'-二溴-4，4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(2)的合成

在單口瓶中加入1 33.6 g(68 mmol)和無水DMF 200 mL，攪拌使其溶解;于0℃緩慢滴加NBS 39.2 g(220 mmol)的無水 DMF(200 mL)溶液，滴畢，自然升至室溫，反應48 h(TLC檢測)。用500 mL水淬滅反應，用甲基叔丁基醚(3×200 mL)萃取，合并有機層，依次用水(3×100 mL)和飽和 NaCl溶液(100 mL)洗滌，無水 Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，用無水甲醇重結晶得淡黃色固體 2 46.6 g，收率 94.3%;1H NMR δ:7.07(s，2H)，7.05(s，2H)，2.25(s，4H)，2.12(dd，J=14.0 Hz，34.0 Hz，4H)，1.74(s，6H)，1.35(s，6H)。

(3)3的合成

在干燥的單口燒瓶中加入 2 4.9 g(10 mmol)，用氬氣置換反應體系三次;加入無水THF 50 mL，攪拌使其溶解;于－78℃緩慢滴加n-BuLi溶液 9.0 mL(2.5 mol·L－1in hexane)，滴畢，于－78℃反應1 h。緩慢滴加(R)-叔丁基亞磺酸硫酯4.3 g(22 mmol)的 THF(20 mL)溶液，滴畢，緩慢升至室溫，反應2 h(TLC檢測)。加入飽和NH4Cl溶液5 mL淬滅反應，減壓蒸除THF，殘余物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機層，依次用水(3×20 mL)和飽和NaCl溶液(20 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得兩個非對映異構體(3a 和 3b)4.2 g，總收率 85.7%，純度 99.5%(HPLC)。

(R)-8，8'-二-(R)-叔丁基-4，4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(3a):白色固體，［α］20D+291°(c 0.435，CHCl3);1H NMR δ:7.36(s，2H)，7.21(s，2H)，2.34(s，6H)，2.16 ～1.88(m，4H)，1.61(s，6H)，1.34(s，6H)，1.04(s，18H);13C NMR δ:147.08，131.69，131.20，129.78，128.11，125.85，101.03，56.95，47.07，31.70，31.41，30.72，23.02，20.84;HR-MS:Calcd for 545.275 4(C31H45O4S2)，found 545.277 1。

(S)-8，8'-二-(R)-叔丁基-4，4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(3b):白色固體，0.335，CHCl3);1H NMR δ:7.28(s，2H)，7.20(s，2H)，2.34(s，6H)，2.08 ～1.95(m，4H)，1.72(s，6H)，1.33(s，6H)，1.09(s，18H);13C NMR δ:145.37，131.25，130.83，120.32，127.65，125.26，97.73，57.42，47.04，33.74，32.89，30.25，22.72，20.87;HR-MS:Calcd for 545.275 4(C31H45O4S2)，found:545.276 4。

2 結論

以對甲基苯酚為原料，經3步反應合成了具有軸手性的雙亞砜新化合物3，并且通過柱層析成功的拆分出兩個非對映異構體(3a和3b)。

該方法具有反應條件溫和，無需任何金屬催化劑及配體，降低成本，且后處理較為簡單，符合綠色化學的理念。具有軸手性骨架的雙亞砜新化合物在不對稱催化領域具有廣闊的前景，目前本課題組針對該類配體在不對稱催化反應中的應用進行研究，并取得初步的成果。

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