維生素C泡騰片制備及穩定性考察

陳金蘭，江海香，吳榮佳

(1.廣州市醫藥職業學校，廣東 廣州 510430；2.廣東藥學院第一附屬醫院，廣東 廣州 510080)

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維生素C泡騰片制備及穩定性考察

陳金蘭1，江海香1，吳榮佳2

(1.廣州市醫藥職業學校，廣東 廣州 510430；2.廣東藥學院第一附屬醫院，廣東 廣州 510080)

目的：對維生素C泡騰片制備工藝及穩定性進行考察，并驗證處方工藝。方法：對維生素C泡騰片處方篩選、工藝優化和穩定性進行考察，綜合評價該處方工藝的重現性、可靠性和藥品有效期。結果：處方組成為維生素C、碳酸氫鈉、枸櫞酸、20%PVP和聚乙二醇(PEG)6 000等，制備方法為非水酸堿制粒混合壓片，可制得合格的維生素C泡騰片。結論：該處方設計合理、制備工藝簡單、穩定性良好、成本低廉，適用于擴大生產和推廣應用。

維生素C；泡騰片；制備工藝；處方篩選;穩定性考察

維生素C(Vitamin C，Ascorbic Acid)又稱L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，為人體必需的營養元素之一，口服后主要從小腸上方吸收，經由門靜脈、肝靜脈輸送至血液，并轉移至身體各組織。維生素C具有增強機體抵抗力、預防和治療壞血病及輔助治療過敏性疾病等作用。新鮮水果和蔬菜中含有大量天然維生素C，國際上工業慣用Reichstein一段發酵法、尹光琳兩段發酵法[1]及化學制造法，可極大降低生產成本，提高生產效率。目前，國內食品級維生素C原料價格為25～26元/kg。

泡騰片由有機酸和碳酸鈉、碳酸氫鈉在水中發生酸堿反應，產生大量二氧化碳，使片劑迅速崩解融化，二氧化碳部分溶解于水，會有汽水的口感。維生素C泡騰片作為一種攜帶方便、易服用且起效迅速、生物利用度高的維生素C補充劑，深受人們喜愛。過去瑞士羅氏制藥(Roche)、德國巴斯夫集團(BASF)和日本武田制藥三大巨頭在生產和價格上占據絕對的優勢，現在國產維生素C已占國際市場的半壁江山和國內90%份額，維生素C市場經歷洗牌重整。拜耳(上海羅氏制藥的力度伸于2004年被拜耳收購)和聯邦制藥的維生素C泡騰片占據著國內最大銷售份額，但價格昂貴且不易保存，不適于普通百姓的自費首選。因此，降低維生素C泡騰片生產成本，提高穩定性，更適于擴大生產和推廣應用。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

GHL型濕法混合制粒機、GFG型高效沸騰干燥機、ZPS-8壓片機(上海天祥制藥機械有限公司)、PHS-3C型pH酸度計(上海圣科儀器設備有限公司)、ZB-1B崩解儀(天津大學精密儀器廠)等。

維生素C原料藥(河北維爾康制藥有限公司)、乳糖(荷蘭進口分裝)、枸櫞酸(臺山市新寧制藥有限公司)、碳酸氫鈉(哈藥集團制藥總廠)、聚乙烯吡咯烷酮K30(上海潤捷化學試劑有限公司)等。

1.2 處方組成

預試驗處方組成為：維生素C 100g，枸櫞酸130g，碳酸鈉/碳酸氫鈉(1∶9)100g，乳糖100g，10%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30乙醇溶液、甘露醇、聚乙二醇(PEG)6 000均為適量，添加劑為梔子黃和橙味香精[2]，共制備100片，每片含維生素C 1g，片重約5g。

2 維生素C泡騰片處方篩選

2.1 泡騰崩解劑單因素考察

分別考察枸櫞酸、酒石酸和富馬酸與碳酸鈉/碳酸氫鈉配伍泡騰崩解效果，以pH值、吸濕性、口感和CO2起泡量為評價指標。枸櫞酸pH適中且口感較好，吸濕性好、易反應，崩解起泡均勻；酒石酸pH偏低口感酸澀、吸濕性差，不易反應、崩解起泡不良；富馬酸pH較高、口感尚好，但吸濕性不好、崩解氣泡慢，因此選擇枸櫞酸為聚優酸劑。

2.2 粘合劑單因素考察

分別考察5%、10%和15%PVP K30乙醇溶液的粘合效果，以軟材性狀、顆粒均勻度、壓片操作和崩解時限為評價指標。5%PVP制得軟材較松散、顆粒粉末較多、壓片硬度不夠，易松片裂片；15%PVP制得軟材偏粘、顆粒不均勻、壓片易粘沖、崩解不良。因此，選擇10%PVP作為最佳粘合劑。

2.3 填充劑單因素考察

分別考察乳糖、糖粉填充劑的壓片效果，以吸濕性、可壓性和甜度為評價指標。乳糖不易吸濕、可壓性良好、甜度適中；糖粉易吸濕，顆粒變硬，可壓性一般、甜度偏甜。因此，以乳糖為填充劑有利于制粒壓片，適當添加甘露醇可獲得優良口感。

2.4 潤滑劑單因素考察

分別考察聚乙二醇6 000、滑石粉、硬脂酸鎂的潤滑效果，以壓片操作和成品外觀為評價指標。聚乙二醇6 000粘合劑壓片不易粘沖、外觀均勻光潔；滑石粉和硬脂酸鎂粘合劑有一定程度的粘沖，且硬脂酸鎂外觀較差。因此，選擇聚乙二醇4 000～6 000可有效解決泡騰片粘沖的難題。

2.5 工藝優化

2.5.1 濕法混合制粒壓片 將維生素C原料藥及其他粉末輔料過100目篩，用配研法等量遞加混合均勻，加入適量10%的PVP乙醇溶液為粘合劑制備軟材，攪拌切割制得濕顆粒。40℃沸騰干燥得干躁顆粒，加入適量PEG6 000、甘露醇、梔子黃和橙味香精混合后直接壓片，即得。該方法在混合過程中維生素C易與碳酸鈉發生化學反應，且干燥過程維生素C易被氧化失效，含量降低。此外，濕法混合制粒過程要保證非水操作，生產環境濕度嚴格控制45%以下，否則輔料易吸潮發生化學反應，致使崩解失效。

2.5.2 酸堿分別制粒壓片 將維生素C原料藥和枸櫞酸兩種酸性材料分別過100目篩，加乳糖混合均勻，用適量10%的PVP乙醇溶液制備軟材，攪拌切割制得酸性濕顆粒，40℃沸騰干燥得酸性干顆粒。采用碳酸鈉/碳酸氫鈉加乳糖同法制備堿性干顆粒。酸堿兩種顆粒加適量PEG6 000、甘露醇、梔子黃和橙味香精混合后直接壓片，即得。該法避免了維生素C與碳酸鈉混合發生酸堿反應，避免氧化失效。采用酸堿制粒方法壓片對非水操作和環境濕度要求不高，可增加生產穩定性，降低生產難度。

2.6 質量檢查

按上述處方進行驗證生產，制得6批維生素C泡騰片，外觀形狀為略帶淡黃色圓形片，片面有散在的小黃點；片重差異、崩解時限和含量測定均符合規定。抽取6個批次樣品，按2010版《中國藥典》(二部)中相關標準[3]進行質量檢查。見表1。

表1 維生素C泡騰片質量檢查

實驗證明：該處方工藝可靠，成本低廉、重現性好。

3 維生素C泡騰片穩定性考察

3.1 穩定性考察

維生素C易氧化失效，泡騰片易吸濕崩解不良，有針對性地對維生素C泡騰片進行穩定性考察是保證藥品安全有效的重要依據。取3個批次維生素C泡騰片樣品進行穩定性考察，置棕色玻璃瓶加塞保存，常溫留樣，分別考察1～2周、第1～3個月樣品的外觀形狀與崩解時限變化。試驗結果表明：1～2周內維生素C泡騰片外觀無明顯變化，崩解時限符合規定。第1～3個月儲存情況較差，泡騰片表面黃色逐漸加深變紅，由于維生素C被空氣緩慢氧化變色；崩解時限逐漸延長，由于泡騰片吸濕性很強，逐漸引潮，致崩解不良。市售維生素C泡騰片采用錫紙遮光、帶干燥劑、密閉儲存包裝，可增強藥品的穩定性。

3.2 加速試驗

取同一批次6個樣品分別于高溫(60℃)、高濕(RH%>75%)、強光日光燈照射4天進行加速實驗，考察維生素C含量的變化。見表2。

表2 加速試驗維生素C含量變化結果 (VC%)

實驗證明：溫度、濕度和直接光照對維生素C泡騰片的穩定性影響較大，因此綜合考察制定藥品有效期是有必要的。

4 討論

維生素C泡騰片處方要解決酸堿反應崩解速度及維生素C易氧化的問題；工藝上要解決混合、制粒、干燥和壓片過程中物料接觸反應及維生素C、輔料易粘沖的問題；儲存過程要解決維生素C穩定性的問題。除考慮成本，使用新型輔料和技術(如采用包合技術[4]、微丸、微囊、微乳、脂質體、泡囊等)保護維生素C成分，可降低工藝難度，提高藥品穩定性。今后將進一步研究維生素C的藥用新價值和復方配伍成效。

[1] 劉明立.基于基因組工程的維生素C生產菌株功能解析與調控[C].中國微生物學會學術年會暨中國微生物學會第十次全國會員代表大會論文集，2011：89-91.

[2] 孫鶴鳴.維生素C泡騰片及其制備方法[P].中國：CN201310351770，2013-12-25.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京:化學工業出版社,2010:902.

[4] 馮淑華，李薇，張彥文.維生素C-β-CD包合物對濕熱和光的穩定性的研究[J].天津醫科大學學報，2001,7(4)：507-508.

(責任編輯：李嵐春)

2015-04-14

陳金蘭(1985-)，女，廣州市醫藥職業學校實驗師，研究方向為制藥工程。E-mail：xinhuichjl@163.com；江海香(1987-)，女，廣州市醫藥職業學校助理講師，研究方向為生物制藥；吳榮佳(1983-)，男，廣東藥學院第一附屬醫院藥師，研究方向為醫院藥學。

R944;TQ461

A

1673-2197(2015)16-0028-02

10.11954/ytctyy.201516013