法莫替丁注射液制備工藝研究

崔效廷，吳榮翠，李瑞明，賈雪峰，石井岡

(辰欣藥業股份有限公司，山東 濟寧 272000)

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法莫替丁注射液制備工藝研究

崔效廷，吳榮翠，李瑞明，賈雪峰，石井岡

(辰欣藥業股份有限公司，山東 濟寧 272000)

目的：優選法莫替丁注射液的制備工藝，以期提高其穩定性和安全性。方法：選取有關物質、pH為評價指標，對樣品進行影響因素和穩定性實驗，考察在不同濃度條件下不同種類緩沖鹽溶液(pH=5.7)對法莫替丁注射液的影響。結果：加入0.05mol/L乙酸-乙酸鈉緩沖液可有效提高法莫替丁注射液的穩定性。結論：該優選工藝簡單有效，穩定性好，質量可控。

法莫替丁注射液；工藝制備；緩沖鹽溶液

法莫替丁(Famotidine)為哌基噻唑類的第三代組胺H2受體拮抗劑[1]，在20世紀70年代由日本山之內制藥株式會社中央研究所最早發現并合成。該藥物對H2受體親和力高，能夠降低胃酸對胃黏膜的刺激，促進潰瘍愈合，增加胃黏膜的血流量以增強防御因子，對消化性潰瘍具有較好的治療效果[2-3]。臨床上，法莫替丁主要用于治療消化性潰瘍所引起的上消化道出血和除腫瘤、食管或胃底靜脈曲張所引起的胃及十二指腸糜爛出血等疾病[4-5]。由于法莫替丁結構的特殊性，導致其在水溶液中的穩定性較差。為提高法莫替丁注射液的穩定性，本文對其制備工藝進行優化，現具體報道如下。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

日本島津LC-20AT高效液相色譜儀(SPD-20A二極管陣列檢測器、RID-10A泵)，XS205Du型電子分析天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)、HWS-12電熱恒溫水浴鍋(上海精密科學儀器有限公司)；320-S型酸度計(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)。

1.2 試劑

法莫替丁原料(鄭州瑞康制藥有限公司)，法莫替丁對照品(中國食品藥品檢定研究院提供，含量為99.9%)；門冬氨酸(天津天氨藥業有限公司)，乙二胺四乙酸二鈉(天津市科密歐化學試劑有限公司)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 處方工藝優化

法莫替丁注射液在長期存放過程中有關物質變化明顯，主要原因為法莫替丁的水解和氧化作用，其中水解為主要因素，pH影響尤為關鍵。通過考察不同pH對其穩定性的影響，結果發現：pH約為5.7時注射液有關物質變化最小。因此，在pH=5.7時法莫替丁注射液比較穩定。根據上述結論，考察不同濃度緩沖鹽溶液(pH=5.7)對法莫替丁注射液穩定性的影響。

2.1.1 不同濃度磷酸鹽溶液(pH=5.7)的篩選 原處方組成為：法莫替丁1.0g、門冬氨酸0.4g、EDTA-2Na粉末0.03g，加水100mL。在原處方基礎上設計不同濃度的緩沖溶液。見表1。

表1 不同濃度緩沖溶液配制

制備工藝過程：精密稱取門冬氨酸0.4g和 EDTA-2Na粉末0.03g于250mL燒杯，加約90%的注射用水，加熱至75～85℃，攪拌至全溶，待溫度降到55～65℃時，加入1.0g法莫替丁，分次投入，邊投邊溶解，待溫度降至25～35℃時，加1M的NaOH溶液調節pH至5.65，加入處方1中磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀，攪拌至完全溶解，加注射用水定容至100mL，用NaOH溶液微調pH至5.7，于100℃滅菌15min，得成品。依上述方法制備處方2、處方3樣品。滅菌前后pH及有關物質變化情況見表2。

由表2結果可知，滅菌后處方1、處方2、處方3的pH變化較原處方小，且磷酸鹽溶液濃度越大，其pH穩定性越高。處方3在10℃條件下放置12h后，有白色物質結塊析出，法莫替丁含量沒有明顯減少，推測析出物質為輔料。滅菌后立即取各處方(除處方3)成品進行檢測，檢測結果作為0時數據；其他樣品于恒溫恒濕箱中放置(溫度(40±2)℃，相對濕度(75%±5%))，分別于第5天、10天取樣檢測。檢測結果見表3。

表2 滅菌前后pH及有關物質測定

表3 各樣品pH及有關物質檢測結果

高溫放置第5天時，處方2有少量白色物質結塊析出，出現與處方3相似的結果，其色譜的主藥峰峰面積沒有減少，因此推測兩個處方均是同一種輔料析出。經查閱文獻發現，門冬氨酸在水中微溶(4.5 g/L)，熱水中溶解，而處方中門冬氨酸濃度為4g/L，接近飽和濃度[6]。因此，在含高濃度磷酸鹽處方中，門冬氨酸的析出可能是由于磷酸鹽濃度大，離子強度過大，導致門冬氨酸過飽和，從而析出。因此，本研究選用離子強度較小的緩沖鹽穩定處方。

2.1.2 緩沖溶液(0.05mol/L，pH=5.7)的篩選 ①緩沖溶液(pH=5.7)的配置：乙酸-乙酸鈉緩沖液(0.5mol/L)：精密稱取無水乙酸鈉0.378g于10mL容量瓶，以注射用水溶解并定容至刻度，用冰乙酸調節pH至5.7；檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸緩沖液(0.5mol/L)：精密稱取檸檬酸1.05g、氫氧化鈉0.685g于10mL容量瓶，加入濃鹽酸0.37mL，以注射用水溶解并定容到刻度；檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(0.5mol/L)：精密稱取檸檬酸0.247g、檸檬酸鈉0.987g于10mL容量瓶，以注射用水溶解并定容至刻度。②處方設計：在原處方基礎上，根據“2.1.1”項處方3方法設計緩沖溶液。③工藝過程：稱取門冬氨酸0.4g、 EDTA-2Na粉末0.03g于250mL燒杯，加入約90%的注射用水，加熱至75～85℃，攪拌至全溶，待溫度降到55～65℃時，加法莫替丁1.0g，分次投入，邊投邊溶解待溫度降至25～35℃，加1M的NaOH溶液調節pH至5.65，將6mL緩沖液分別加入各處方溶液，攪拌完全，補充注射用水至100mL，用NaOH溶液微調pH至5.7，于100℃條件滅菌15min，得成品。滅菌前后各處方pH及有關物質檢測結果見4。

由表4可見，滅菌后處方1、2、3的pH變化較原處方??；處方2中有關物質變化較明顯。滅菌后立即取各處方成品進行檢測，檢測結果作為0時數據；其他樣品于恒溫恒濕箱中放置((40±2)℃，相對濕度(75%±5%))，分別于第5天、10天取樣檢測。結果顯示：處方1的pH變化最小，有關物質變化也最小。因此，0.05mol/mL乙酸-乙酸鈉緩沖液可有效控制處方有關物質的增長。檢測結果見表5。

表4 滅菌前后各處方樣品檢測結果

表5 各樣品pH及有關物質檢測結果

2.2 穩定性試驗

選取原樣品和處方1(0.05mol/L的乙酸-乙酸鈉緩沖液)樣品，分別于溫度25℃、濕度60%和溫度40℃、濕度75%條件下考察長期試驗和加速試驗樣品穩定性。結果見表6、表7。

表6 加速試驗結果

表7 長期試驗結果

結果顯示：樣品采用密封長期包裝，6個月內各項指標均符合標準，處方1穩定性較原處方更好，有關物質增加較小。

3 結論

綜上所述，乙酸-乙酸鈉緩沖液(0.05mol/L)可有效穩定溶液的pH，抑制法莫替丁磺酰基的水解反應，有效控制因水解產生的雜質，提高注射液的穩定性。該改進工藝簡單有效，質量可控，適合于工業化生產。

[1] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].北京:人民衛生出版社,2007,464.

[2] 魏俊婷,遲丹怡,姚茂華,等.法莫替丁的用藥調查與分析[J].藥品評價,2004,1(3): 199-203.

[3] 魏秀鳳,徐晶.法莫替丁治療消化性潰瘍52例臨床觀察[J].臨床和實驗醫學雜志,2008,7(6): 135-136.

[4] 鄧巧君,李建和,曹俊華.法莫替丁注射液的研制[J].中國當代醫藥,2010,17(18): 5-8.

[5] 王宏,王超.法莫替丁的臨床應用[J].中國醫藥指南,2012,10(10): 78-79.

[6] 羅宏,吳軍,鄒意瓊.法莫替丁注射液的制備工藝[J].中國藥師,2013,16(8): 1144- 1147.

(責任編輯：李嵐春)

Study on Preparation Process of Famotidine Injection

Cui Xiaoting,Wu Rongcui,Li Ruiming,Jia Xuefeng，Shi Jinggang

(Chen Xin Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jining 272000,China)

Objective:To optimize the preparation process of famotidine injection to improve its stability and safety.Methods:Related substances and pH value as evaluation index,the injections were inspected by influencing factors and stability experiments .To evaluate the influences of buffered saline solutions on the stability of the injection(pH=5.7) different types and concentrations of solutions were prepared.Results:Adding 0.05mol/L acetic acid-sodium acetate buffer solution the stability of famotidine injection was effectively improved.Conclusion:The improved process is good in stability,controllable in quality,simple and effective.

Famotidine Injection; Screened Process; Stability; Buffer Solution

2015-03-03

崔效廷(1976-)，男，碩士，山東省辰欣藥業股份有限公司質量管理部部長，研究方向為藥物開發與質量控制。E-mail：cxting126@sina.com；吳榮翠(1986—)，女，碩士，山東省辰欣藥業股份有限公司研究員，研究方向藥劑學。E-mail：wurongcui@sina.com

R944

A

1673-2197(2015)16-0036-03

10.11954/ytctyy.201516016