降纖酶膠囊制備工藝研究

段麗萍

(云南省藥物研究所、云南白藥集團(tuán)創(chuàng)新研發(fā)中心、云南省中藥和民族藥新藥創(chuàng)制企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650111)

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降纖酶膠囊制備工藝研究

段麗萍

(云南省藥物研究所、云南白藥集團(tuán)創(chuàng)新研發(fā)中心、云南省中藥和民族藥新藥創(chuàng)制企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650111)

目的：通過降纖酶膠囊制備工藝的研究，確定其最佳工藝條件。方法：測(cè)定降纖酶原料藥粉末的堆密度、吸濕性和流動(dòng)性，檢測(cè)分析輔料的性質(zhì)，優(yōu)選適宜輔料條件，確定制劑處方和制劑成型工藝。結(jié)果：該降纖酶制備工藝條件穩(wěn)定，方法科學(xué)。結(jié)論：該方法可作為降纖酶的制備工藝，為生產(chǎn)實(shí)踐提供理論依據(jù)。

降纖酶膠囊；制備工藝；工藝研究

降纖酶(Defibrase)是從尖吻蝮蛇(Agkistrodon acutus)和長(zhǎng)白山白眉蝮蛇(Agkistrodon halys ussuriensis)蛇毒中提取分離得到的一種類凝血酶，具有顯著的去纖、降黏、溶栓等作用，可廣泛用于臨床治療和預(yù)防心腦血管血栓性疾病。

1 材料與儀器

1.1 儀器

電子天平(Mettler Toledo)，4號(hào)空心膠囊(浙江綠健膠囊有限公司，12022503)，膠囊充填機(jī)(IMA ZANASI40F)，熱風(fēng)循環(huán)烘箱(H-RXH-A)。

1.2 材料

降纖酶(中鑫東泰納米基因生物技術(shù)有限公司)、二氧化硅(湖南爾康制藥有限公司，20100101)、淀粉(遼寧東源藥業(yè)有限公司，12010601)、糊精、預(yù)膠化淀粉、水溶性淀粉、微晶纖維素。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方前研究

研究原料降纖酶粉末的理化性質(zhì)，有利于在制劑研究過程中有目的地選擇適宜輔料、確定制劑處方和制劑成型工藝。降纖酶粉末的理化性質(zhì)主要包括堆密度、流動(dòng)性、吸濕性，分述如下。

2.1.1 堆密度的測(cè)定 降纖酶粉末的堆密度與膠囊劑裝量具有一定關(guān)系，了解其粉末的堆密度有利于選擇合適型號(hào)的空心膠囊。本實(shí)驗(yàn)粉末堆密度采用量筒法測(cè)定，結(jié)果見表1。

表1 降纖酶粉末堆密度測(cè)定結(jié)果 (n=5)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本品粉末的堆密度為0.38g/mL。

2.1.2 吸濕性測(cè)定 本實(shí)驗(yàn)采用過飽和溶液法測(cè)定，結(jié)果表示，降纖酶原料粉末吸濕率較高。見表2。

表2 不同相對(duì)濕度降纖酶中干燥粉末吸濕率 (25℃)

2.1.3 流動(dòng)性測(cè)定 降纖酶粉末流動(dòng)性可根據(jù)休止角、流出速度和內(nèi)摩擦系數(shù)測(cè)定，本研究采用固定漏斗法測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，降纖酶粉末流動(dòng)性較差(α>40°)。見表3。

表3 降纖酶干燥粉末休止角測(cè)定

綜上所述，原藥料粉末堆密度為0.38g/mL，休止角(α°)大于40°，吸濕強(qiáng)，流動(dòng)性較差不宜直接填充膠囊，應(yīng)考慮加入適當(dāng)輔料或制成顆粒后再填充。

2.2 處方研究

2.2.1 輔料選擇 根據(jù)降纖酶粉末物理性質(zhì)研究結(jié)果可知，該粉末吸濕性強(qiáng)、流動(dòng)性較差，考慮生產(chǎn)成本和輔料性能，擬用輔料為：淀粉、糊精、微晶纖維素(MCC)、二氧化硅，改善粉末的流動(dòng)性和降低吸濕性。上述輔料的堆密度見表4。

表4 不同輔料堆密度 (g/mL)

2.2.2 膠囊型號(hào)及輔料加入量的確定 根據(jù)藥效實(shí)驗(yàn)和堆密度測(cè)試結(jié)果，考慮選用4號(hào)常用膠囊。按該設(shè)想擬定輔料處方組成，分別為FA(淀粉+糊精=1+1)、FB(淀粉+微晶纖維素=1+1)、FC(淀粉+二氧化硅=2+1)進(jìn)行裝置實(shí)驗(yàn)，確定原料藥與藥用輔料用量比。結(jié)果見表5。

表5 試裝量試驗(yàn)結(jié)果 (mg)

根據(jù)表5結(jié)果可知，4號(hào)膠囊原料藥降纖酶粉末與輔料比例約為1∶79，由此確定填裝體積約為0.21mL的4號(hào)膠囊所需加入輔料用量，結(jié)果見表6。

2.2.3 內(nèi)容物性質(zhì)研究 按表6中3個(gè)處方組成比例稱取輔料，充分混勻加入原料藥粉末，混勻，分別考察其吸濕性、流動(dòng)性，并進(jìn)行填充試驗(yàn)考察其裝量差異、崩解時(shí)限等指標(biāo)。

表6 擬定處方組成

(1)內(nèi)容物吸濕性研究。在溫度為25℃、相對(duì)濕度為75%的條件下，各處方60h內(nèi)吸濕程度為 FC

表7 五種處方內(nèi)容物吸濕率情況比較 (%，n=2)

(2)內(nèi)容物流動(dòng)性研究。結(jié)果顯示， FC處方內(nèi)容物的休止角均小于35°。見表8。

表8 不同處方內(nèi)容物休止角情況比較 (n=2)

(3)填充試驗(yàn)。結(jié)果顯示，制備的膠囊FC、FB，其裝量差異均符合規(guī)定，各處方裝量差異變化較小，表明填充較均勻，分劑量較準(zhǔn)確。見表9。

表9 不同處方組成的填充試驗(yàn)結(jié)果 (n=10)

(4)膠囊劑崩解時(shí)限的測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果表明，上述各處方的膠囊崩解時(shí)限均符合規(guī)定，且無明顯差異。見表10。

表10 不同處方膠囊崩解時(shí)限檢查結(jié)果比較 (min)

綜上所述，根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合生產(chǎn)成本因素考慮，選定處方FC作為該膠囊的制備方法。

3 最佳工藝條件重復(fù)性考察

3.1 處方組成

處方由降纖酶1g、淀粉50g、二氧化硅25g制成1 000粒膠囊。

3.2 工藝條件

按處方組成稱取降纖酶、淀粉、二氧化硅，充分混勻，填充膠囊。按《中國(guó)藥典》(一部)裝量差異項(xiàng)下規(guī)定檢查相關(guān)指標(biāo)，同樣操作三批。結(jié)果表明，通過考察三批試驗(yàn)的最佳條件，經(jīng)檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典》(2010版)膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)。見表11。

表11 最佳工藝條件重復(fù)性考察結(jié)果

4 中試研究

在確定以上工藝路線及參數(shù)后，在昆明國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地生物醫(yī)藥中試生產(chǎn)中心進(jìn)行中試規(guī)模生產(chǎn)研究。

4.1 處方組成

處方由降纖酶10g、淀粉500g、二氧化硅250g制成1 000粒膠囊。按處方組成稱取降纖酶、淀粉、二氧化硅，處方混勻，裝入2號(hào)膠囊，即得。

4.2 生產(chǎn)工藝

工藝流程見圖1。

圖1 生產(chǎn)工藝流程

中試生產(chǎn)設(shè)備見表12。

表12 中試生產(chǎn)設(shè)備及參數(shù)

表13 降纖酶膠囊中試三批試制情況

4.3 中試生產(chǎn)情況

中試結(jié)果表明，該工藝可適應(yīng)現(xiàn)有設(shè)備的生產(chǎn)要求，三批中試產(chǎn)品成品率穩(wěn)定，質(zhì)量均符合膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案要求，生產(chǎn)工藝可行、穩(wěn)定。該方法可作為降纖酶的制備工藝，為生產(chǎn)提供理論依據(jù)。

表14 降纖酶膠囊中試三批中間品質(zhì)量檢查情況

表15 降纖酶膠囊中試三批質(zhì)量檢查情況

[1] 安慧艷,岳梅林,趙小龍.降纖酶的藥理作用及其研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2005,16(19):1504-1506.

[2] 董方言.現(xiàn)代實(shí)用中藥新制劑新技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001.

[3] 呂紅,陳立明,吳保明,等.便通膠囊中浸膏顆粒薄膜包衣的防吸濕研究[J].中成藥,2002,24(2):90-92.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì).《中國(guó)藥典》[M].一部.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010.

(責(zé)任編輯：李嵐春)

Capsule Preparation Technology Research of Defibrase

Duan Liping

(Yunnan Institute of Materia Medica, Yunnan baiyao group innovation research and development center, key laboratory of drug discovery enterprise of Chinese medicine and national medicine of Yunnan,Kunming 650111,China)

Objective:Through the capsule preparation technology research of Defibrase,determine the optimum process conditiongs.Methods:Through the determination of API powder bulk density、hygroscopicity and liquidity,analysis on the nature of the material for testing at the same time,selection of appropriate materials、determine the formulation and preparation for molding process.Results:Appropriate preparation process of the study on defibrase capsule preparation.Conclusion:The conditions and method of Defibrase preparation process are stable and scientific,to provide a theoretical basis for the production.

Defibrase Capsule;Preparation Process;Research

2015-03-19

段麗萍(1980-)，女，云南省藥物研究所、云南白藥集團(tuán)創(chuàng)新研發(fā)中心、云南省中藥和民族藥新藥創(chuàng)制企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室化學(xué)制藥研究室工程師，研究方向?yàn)樗幬镏苿?/p>

R282;TQ461

A

1673-2197(2015)14-0020-03

10.11954/ytctyy.201514009