復方熊膽眼用緩釋凝膠工藝篩選和藥物釋放度檢測

劉曉巖，崔曉彪，史興山，任 平，歐陽慧英，單寅鑫(黑龍江職業學院,黑龍江 雙城 1501000)

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復方熊膽眼用緩釋凝膠工藝篩選和藥物釋放度檢測

劉曉巖，崔曉彪，史興山，任 平，歐陽慧英，單寅鑫
(黑龍江職業學院,黑龍江 雙城 1501000)

目的：研究復方熊膽眼用緩釋凝膠劑的制備工藝及藥物釋放度。方法：采用溶出度法進行處方的體外釋藥實驗。結果：親水性緩釋凝膠基質選用HPMC。結論：所制備的復方熊膽眼用緩釋凝膠具有緩釋的作用。

復方熊膽眼用緩釋凝膠；制備工藝；藥物釋放度

熊膽是熊科動物棕熊或黑熊的膽囊，具有清熱解毒、明目止痙的功效。其含膽汁酸20%～80%, 主要為熊膽特有的熊去氧膽酸, 優品可達70%以上,有解毒抑菌抗炎的作用，可促進角膜翳處角膜上皮細胞的新陳代謝，加快其更新。復方熊膽滴眼液主要為熊膽粉、天然冰片，輔料為硼砂、硼酸、氯化鈉、尼泊金乙酯、羧甲基纖維素鈉，可清熱降火、明目退翳。當代藥理學研究表明黃芩具有清熱解毒和燥濕瀉火等功效，目前臨床上黃芩主要應用于抵抗細菌性感染中的炎癥[1]。熊膽滴眼液在病灶部位持續時間短、易于流失，為了克服這些問題，本文進行復方熊膽眼用緩釋凝膠的初步篩選，并進行藥物釋放度檢測。

1 材料

1.1 儀器與試藥

低溫超微粉碎機(浙江省樂清縣樂成電器廠) ，凍干機、恒溫磁力攪拌器(常州國華電器有限公司)，電子天平(沈陽杰龍儀器有限公司)，改良Franz擴散池(自制)，微孔濾膜(上海高東藥用凈化器材廠)。熊膽粉(黑龍江龍桂制藥有限公司)，黃芩提取物(黑龍江龍桂制藥有限公司)，冰片、HPMC(英國卡樂康公司),海藻酸鈉(英國卡樂康公司)，Carbopol 980(英國卡樂康公司),0.5%吐溫-80(北京益利精細化學品有限公司)，甘油(北京益利精細化學品有限公司)，苯扎溴銨(沈陽紅旗制藥有限公司)，氫氧化鈉(沈陽化學試劑廠)。

1.2 復方熊膽凍干粉制備

稱取熊膽粉400g，使用低溫超微粉碎機在 0℃條件下進行超微粉碎。加入 1 200mL注射用水，以160rpm 振搖48h。過濾，使用凍干機制成凍干粉，所得150g淡黃色粉末，4℃冷藏備用。

2 方法與結果

2.1 復方熊膽眼用緩釋凝膠制備

將準確稱量的親水性高分子緩釋材料在攪拌下加入適量水中,繼續攪拌使得分散均勻，然后將其放入冰箱中，4℃存放12h以上,直到聚合物完全溶解得到澄明溶液后,備用。將適量的熊膽凍干粉和黃芩提取物用0.1moL·L-1NaOH溶液溶解,加入0.5%吐溫-80作增溶劑,加入0.02%苯扎溴銨作防腐劑將復方熊膽溶液加入上述基質中,補足剩余水量。冰片研磨后加入上述溶液中攪拌，漩渦震蕩,過濾,滅菌,分裝即得，靜置避光保存24h 后備用。

2.2 模擬淚液制備

根據淚液的電介質組成,確定每升模擬淚液：6.7g氯化鈉、0.08g二水氯化鈣和2g碳酸氫鈉[2]。模擬淚液的pH約為8.2，滲透壓約為290mosm·L-1。

2.3 不同親水性高分子緩釋材料制備緩釋凝膠的體外釋藥試驗

采用英國藥典2000版溶出度測定法(APpendxi E),采用溶出度(Cellmehtod)的裝置(Exrtaction cell)，在252nm處測吸光度，另精取熊膽對照品適量為對照,計算累積釋放百分率。

2.4 不同基質對藥物體外釋放度的影響

分別以海藻酸鈉、Carbopol980和羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)為基質,主藥和其他輔料,制備復方熊膽眼用緩釋凝膠,按“2.1”步驟進行操作,完成體外釋藥試驗,結果見圖1。

從試驗結果可以看出2%K4M,2% Carbopol980和2%海藻酸鈉為基質時復方熊膽的體外釋放度稍有差異;其中以2%海藻酸鈉為基質時復方熊膽的體外釋放度較慢，這可能與其基質的理化性質和黏度不同有關。模擬人工淚液

中含有大量鈉離子和鈣離子,海藻酸鈉的黏度受pH和金屬離子的影響[3],而HPMC性質較穩定,不受離子強度的影響。故將采用HPMC制備的凝膠劑進行下一步篩選試驗。

圖1 復方熊膽眼用緩釋凝膠劑體外累積釋放度

3 討論

緩釋制劑是指用藥后能在較長時間內持續釋放藥物以達到長效作用的制劑。其與普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，是可顯著增加患者順應性的制劑。制備緩釋凝膠需要適宜的材料，使制劑中藥物的釋放速度和釋放量達到設計的要求，確保藥物以一定速度輸送到病患部位，并且在組織或體液中維持一定的濃度，以獲得預期療效，減少藥物的毒副作用。親水凝膠骨架材料是遇水或消化液則骨架膨脹，形成凝膠屏障而具有控制藥物釋放的物質。選擇不同性能的材料及其藥物的比例可調節制劑的釋藥速率。參照國內上市滴眼液,本文采用具有緩釋作用的HPMC、Carbopol980等親水性高分子材料,設計和制備了復方熊膽眼用緩釋凝膠劑,延長了藥物在角膜前的滯留時間,提高了藥物的相對生物利用度。本試驗對復方熊膽眼用緩釋凝膠劑的處方進行了優化篩選，為其進一步研究打下了實驗基礎。

[1] 楊江萍.柴胡-黃芩藥對退熱有效部位及其配伍作用機制的研究[D]. 北京：北京中醫藥大學,2012.

[2] LIN HR, SUNG KC. Carbopol/pluronic phase change solutions for ophthalmic drug delivery[J]. J Control Release，2000，3(69):379-388.

[3] 鄭俊民.藥用高分子材料學[M].北京:中國醫藥科技出社,2000：31.

(責任編輯：魏 曉)

2015-04-08

黑龍江省教育廳高職高專院校科學技術研究項目(12535165)

劉曉巖(1985-)，女，黑龍江職業學院講師，研究方向為中藥學。

R284

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1673-2197(2015)15-0039-02

10.11954/ytctyy.201515016