丁苯酞聯合葉酸、B 族維生素治療伴有Hhcy 的皮層下動脈硬化性腦病臨床研究

尹楠 邢星 段瑞生 孔令雄 謝赟

皮層下動脈硬化性腦病(subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE)又稱Binswanger 病(Binswanger disease，BD)或進行性皮層下血管性腦病，1894 年由Binswanger 首次報告，為白質病變的特殊類型，其主要病變為老年人大腦半球深部小動脈粥樣硬化基礎上出現的大腦皮層下白質彌漫性血管源性脫髓鞘變性，伴有多發性腔隙性腦梗死，與老年人學習、記憶力和認知功能下降有密切關系，是一種較為常見的小血管性癡呆，嚴重影響老年人的生活質量。丁苯酞軟膠囊是一種新型神經保護藥物，可改善腦缺血區微循環及腦細胞能量代謝。血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是腦小血管病的獨立危險因素，其水平升高與SAE 的發生、發展有一定相關性，可能是其危險因素之一。葉酸及B 族維生素是糾正高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，Hhcy)的常用藥物，但其對伴有Hhcy的小血管性癡呆患者認知功能的改善情況筆者尚未發現確切報道。本研究通過觀察丁苯酞聯合葉酸及B族維生素對SAE 患者認知功能的影響，為該病的防治提供新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年6 月至2015 年5 月在河北省人民醫院神經內科住院的SAE 患者共86 例，其中男48 例，女38 例;年齡61 ～80 歲，平均年齡(71.6 ±6.5)歲;受教育程度(9.25 ±1.07)年;其中伴有高血壓病者72 例，糖尿病者50 例，冠心病者42 例，高脂血癥者67 例，均行頭顱MRI 檢查確診。

1.2 納入標準 (1)符合Barnett 等1990 年提出的診斷標準［1，2］:①中老年患者慢性進展性癡呆，呈階梯、斑片樣智能減退及精神癥狀;②多伴高血壓、糖尿病、冠心病、動脈粥樣硬化、多次腦卒中發作等腦血管病危險因素;③符合皮質下癡呆的神經心理學改變特征，少數患者可不表現癡呆;④亞急性或慢性起病，常有錐體束征、錐體外系損害、假性球麻痹、小腦系統受損及帕金森綜合征表現等局限性神經癥狀、體征，臨床可出現較長時間的平穩和好轉期;⑤頭顱MRI T1 加權像顯示雙側腦室周圍及半卵圓中心白質對稱性大片月暈樣低信號影，T2 加權像示高信號影，無占位效應，嚴重者可與放射冠、半卵圓中心的異常信號融合，出現側腦室擴大及腦室周圍白質萎縮，并伴基底節、放射冠區腔隙性腦梗死灶;(2)長谷川癡呆量表(HDS)評定＜ 30分;(3)空腹血漿Hcy≥15 μmol/L。

1.3 排除標準 (1)大腦皮層或皮層下大面積(直徑＞1.5 cm)腦梗死;(2)存在失語、失明、失聰、失用、失認等交流障礙而影響認知功能評價者;(3)阿爾茨海默病或卒中后短期內出現進行性惡化的其他類型癡呆;(4)近3 個月內有急性腦卒中病史，伴有意識障礙、嚴重頭部外傷、惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能不全、營養不良、大量飲酒及用藥，癲癇、抑郁、精神異常無法合作者;(5)正常壓力性腦積水或帕金森病;(6)對治療藥物過敏、不能口服藥物患者;(7)孕婦、哺乳期女性。將所有患者按隨機原則分為治療組和對照組，每組43例。2 組患者在年齡、性別比、身高、體重、受教育程度及各項生化指標(包括空腹血糖、血脂、肝腎功能、電解質、糖化血紅蛋白)等方面差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.4 藥物 丁苯酞軟膠囊由石藥集團恩必普藥業有限公司生產，規格0.1 g/粒，產品批號118140208，葉酸片由天津力生制藥股份有限公司生產，規格5 mg/片，產品批號1402260，維生素B6 片由上海信誼黃河制藥有限公司生產，規格10 mg/片，產品批號022140120，甲鈷胺片由華北制藥股份有限公司生產，規格500 μg/片，產品批號FAD1402012。

1.5 治療方法及觀察指標 所有入組患者均接受常規檢查包括身高、體重、腹圍，心率、血壓、血氧飽和度等生命體征。均過夜禁食12 h，于入院次日清晨空腹經標準靜脈穿刺術留取靜脈血送檢化驗Hcy。并由受過神經心理學專門培訓的神經內科醫師采用簡易精神狀態量表(mini-mental status examination，MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(the Montreal cognitive assessment，MoCA)在安靜的房間對患者進行認知功能評分測定。2 組均給予常規內科治療如改善腦循環、營養神經、抗血小板聚集及控制血壓、血糖、降脂等對癥處理。治療組在常規治療的基礎上加用丁苯酞軟膠囊0.2 g，葉酸片5 mg，維生素B6 片10 mg，甲鈷胺片500 μg 口服，均為3 次/d;對照組患者加用葉酸片5 mg，維生素B6 片10 mg，甲鈷胺片500 μg 口服，均為3 次/d。2 組治療時間均為1 個月，治療結束后復測所有患者血漿Hcy 及生化指標水平以及MMSE、MoCA評分。

1.6 統計學分析 應用SPSS 17.0 統計軟件，計量資料以± s 表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后量表評分及Hcy 值比較 2 組患者在身高、體重、血壓、心率、血脂、血糖、肝腎功能、糖化血紅蛋白等方面差異無統計學意義(P ＞0.05)。治療前MMSE、MoCA 評分差異無統計學意義(P ＞0.05)，治療后MMSE、MoCA 評分與同組治療前相比有明顯提高，差異有統計學意義(P ＜0.05)，治療組治療后MMSE、MoCA 評分均高于對照組(P ＜0.05)。治療組治療前血漿Hcy 水平和對照組比較，差異無統計學意義(P ＞0.05);治療后，治療組及對照組血漿Hcy 水平均較治療前降低(P ＜0.05)，2 組治療后Hcy 水平相差不大(P ＞0.05)。見表1。

2.2 不良反應 治療過程中，治療組出現1 例天冬氨酸氨基轉移酶(AST)輕度升高，停藥后恢復正常，對照組未見不良反應。所有患者治療前后生命體征平穩，血糖、血脂、肝腎功能等均無明顯變化。

表1 2 組患者MMSE、MoCA 評分及Hcy 值比較n =43， ± s

表1 2 組患者MMSE、MoCA 評分及Hcy 值比較n =43， ± s

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

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3 討論

SAE 多發生于老年人(本組病例均＞60 歲)，約占我國老年人口比重的2%，是以進行性皮質下小動脈粥樣硬化、腦白質亞急性或慢性缺血變性，以及多發性腔隙性腦梗死和癡呆為特征的一組綜合征［3］，是缺血性腦血管病的特殊類型，也是血管性認知功能障礙的主要原因之一。該病歸類為皮層下癡呆，起病隱匿，以緩慢進展的認知、情感、運動等眾多方面的功能障礙為主要特征，并伴有頭暈、頭痛、情感淡漠、反應遲鈍、妄想、尿失禁、肢體無力、步態不穩等。本病病因可能是長期高血壓引起大腦皮層下腦髓質深穿支動脈粥樣硬化，管壁增厚變硬及小動脈玻璃樣變性，微血栓形成引起腦動脈的狹窄或閉塞，深部小動脈供血不足從而使皮層下深穿支動脈終末供血區長期處于低灌注狀態，白質慢性缺血、缺氧及腦室周圍水腫，導致大腦半球深部白質神經纖維髓鞘脫失或軸突缺失，而大腦皮層血管供血區的腦組織相對完好，故稱為皮層下動脈硬化性腦病［4，5］。以往本病多為患者死后的病理學診斷，影像技術的不斷發展，推進了人們對該疾病的臨床診斷及神經影像學層面的認知。SAE 患者頭顱MRI T1加權像表現為側腦室周圍及半卵圓中心等皮層下白質對稱性低信號影，T2 加權像該部位呈高信號影，常伴有多發腔隙性腦梗死灶、腦室擴張及腦萎縮。基底節區和半卵圓中心聚集了與認知、學習、記憶功能有關的大量神經細胞核團和神經纖維，同時與額葉存在廣泛的聯系，損害會造成執行功能、記憶力、注意力、視空間等方面的功能障礙，如不積極治療，脫髓鞘會進一步地擴大，認知功能障礙進行性加重，病情出現不可逆性進展，嚴重影響患者的生活質量。多數患者既往曾有多次腦卒中發生，并存在高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、動脈粥樣硬化等多種危險因素，最終多因嚴重癡呆伴多器官功能衰竭而死亡，預后極差［6］，帶來沉重的家庭和社會負擔。因此早期發現及診治成為臨床重要研究方向。

MMSE 量表廣泛應用于臨床，通過對患者記憶、計算、理解與行為能力等方面的評價來判斷有無癡呆，標準化程度及特異度高，重復性好，也是標準化智力狀態檢查工具之一。MoCA 量表參考MMSE 量表的認知項目和評分而制定，是對認知功能障礙進行快速篩查的評定工具，具有敏感程度高、覆蓋領域全面、測試時間短等優點。因此本研究采用MMSE、MoCA 兩種量表共同為SAE 患者的認知功能障礙情況進行綜合評價。

治療方面，應積極糾正動脈粥樣硬化的病因和誘因，改善腦部缺血區微循環和能量代謝，促進受損腦細胞的神經功能恢復。丁苯酞軟膠囊，其化學名稱為dl-3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮，活性成分為dl-3-正丁基苯酞(NBP)，是從芹菜籽油中提取再經人工合成的消旋體，是我國擁有自主知識產權的一種新型藥物，可直接通過血-腦屏障，作用于腦缺血所致腦損傷的多個病理環節，可發揮較好的神經保護作用。大量研究數據表明，丁苯酞可通過開放腦缺血區毛細血管來改善血液動力學，增加缺血區腦灌注和血流量，保護線粒體結構及功能，增加抗氧化作用和蛋白質合成，使患者缺血腦組織微循環及腦能量代謝均得到重構及改善［7］，減輕腦缺血所致腦水腫，使受損腦神經細胞功能得到修復，同時保護受損腦組織的中樞膽堿能神經功能，一定程度上延緩、改善了腦缺血區的神經功能和認知、記憶障礙［8］。本試驗治療組患者加用丁苯酞軟膠囊每日三次，治療1 個月后與對照組相比較MMSE、MoCA量表評分均顯著提高，一定程度上證實丁苯酞軟膠囊可從多方面改善SAE 患者的臨床癥狀和認知、記憶功能，延緩了患者認知、情感等各方面功能的衰退。

Hcy 為蛋氨酸代謝過程中一種易發生氧化的含硫氨基酸，是代謝重要中間產物，其濃度受年齡、飲食習慣、腎功能異常等多種因素調節。其可產生活性超氧化物質，干擾脂質合成代謝，損傷血管內皮細胞，引發機體的氧化反應應答［9］，神經元細胞功能受損，加速腦老化的進展。Hcy 與載脂蛋白B 結合可形成致密復合物，沉積于動脈血管壁，導致冠狀動脈和其他動脈粥樣硬化病變的發生，使動脈僵硬程度增高;還可使腦微循環和血-腦屏障滲透性增加，使發生慢性腦缺血、腦白質疏松、腦萎縮的機率提高。Hcy 血漿中水平稱為H 值(Hscore)，研究表明H 值與動脈粥樣硬化的發生存在明顯相關，H 值越高，動脈粥樣硬化發生時間越早，血管內壁增厚甚至閉塞的程度越重［10］，是腦小血管病及腦白質缺血的獨立危險因素，可預測其發生風險［11］。高水平的Hcy 被轉化成同型胱氨酸，對海馬神經元產生興奮毒性，損害其DNA 修復功能，對患者記憶力等認知功能發生障礙［12］。因此說，Hhcy 與SAE的發生、發展相關，是缺血性腦小血管病的重要危險因素。葉酸和VitB12 均為蛋氨酸代謝的重要輔助因子。葉酸缺乏可增強神經元細胞興奮性毒性、氧化應激、致凋亡因子及其他毒物的毒性，使神經元細胞對這些不利因素易感［13］，VitB 12 還是維持髓鞘結構和功能的一種輔酶，缺乏可導致核蛋白合成不足，引起髓鞘脫失、軸突變性。葉酸及B 族維生素是糾正Hhcy 的常用藥物，可使血漿Hcy 水平下降。本試驗中，2 組患者應用葉酸和B 族維生素1 個月后，血漿Hcy 水平均較治療前明顯降低，MMSE、MoCA 評分均較治療前提高，提示葉酸及B 族維生素通過降低血漿Hcy 水平，從而提高SAE 患者的認知功能水平，與國內外文獻報道相一致，繼而說明Hhcy 是導致SAE 所致認知功能障礙的危險因素之一［14］。

本研究結果顯示，丁苯酞、葉酸、B 族維生素從多方面明顯改善伴有Hhcy 的SAE 患者的臨床癥狀和認知功能，同時藥物不良反應少，安全性較好，有效地防止疾病的進展，為治療開辟出新的方向，值得臨床推廣和應用。

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