醒腦靜注射液聯合阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者炎性因子和顱內血流速度的影響

焦榮紅 牛慧敏 靳偉

急性缺血性腦卒中患者已經成為威脅我國中老年人群的主要疾病［1］。腦部組織供血由頸內動脈(大腦前動脈、大腦中動脈和后交通動脈)和椎-基底動脈構成。急性缺血性腦卒中是因為血栓堵塞腦供血動脈而引起的，而腦組因為耗氧量大、能力存儲匱乏、易受損，因此血流中斷8 ～10 min 腦細胞就會產生不可逆損傷，而缺血中心周圍的腦組織由于維持著正常的離子平衡和完整結構，因此為了防止“缺血半暗帶”病情進一步加重，及時恢復其血流，減少炎性反應可促進患者恢復［2］。目前發布的國內外急性缺血性腦卒中診療指南或專家共識中，中成藥制劑因為缺少足夠的循證醫學證據，因此在治療和神經系統保護方便做相關推薦，但國內眾多研究表明，補陽還五湯、化痰通絡方、心腦舒通膠囊、疏血通等中成藥能夠通過保護患者血管內皮、清除氧自由基、抗凝血、減少神經細胞凋亡、改善腦動脈血流等從而改善患者神經功能缺損癥狀［3－7］。本研究通過對急性缺血性腦卒中患者在常規治療基礎上聯合醒腦靜注射液進行治療，研究其對患者炎性因子和顱內血流速度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013 年10 月至2014 年7月住院治療的急性缺血性腦卒中患者150 例作為研究對象，入選患者均符合“短暫性腦缺血發作的中國專家共識2011 年更新版”［3］相關標準，其中男98 例，女52 例;年齡55 ～76 歲，平均年齡(64 ±5)歲;體重51 ～82 kg，平均體重(67 ±10)kg;病程1 ～4.5 h，平均病程(2.6 ±0.7)h;合并高血壓51 例，2 型糖尿病27 例，高脂血癥25 例;吸煙20 例，飲酒14 例。患者入院后隨機分為對照組和治療組，每組75 例。對照組中，男49 例，女26 例;年齡56 ～74 歲，平均年齡(63 ±5)歲;體重51 ～81 kg，平均體重(66 ±9)kg;病程1 ～3.6 h，平均病程(2.4 ±0.7)h;合并高血壓26 例，2 型糖尿病13 例，高脂血癥13 例;吸煙10 例，飲酒7 例。治療組中，男49 例，女28 例;年齡52 ～76 歲，平均年齡(65 ±5)歲;體重52 ～82 kg，平均體重(67 ±8)kg;病程1 ～3.5 h，平均病程(2.3 ±0.6)h;合并高血壓25 例，2 型糖尿病14 例，高脂血癥12 例;吸煙10 例，飲酒7 例。2組一般資料有可比性。本試驗通過我院臨床試驗倫理委員會批準，受檢者及其家屬均知情同意，并簽訂協議。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準:①患者經影像學檢查(CT、MRI)證實為缺血性腦卒中;②發病時間在24 h 內的首次發病患者;③年齡50 ～80 歲;④符合“短暫性腦缺血發作的中國專家共識2011 年更新版”的相關標準。

1.2.2 排除標準:①有家族遺傳史;②腦出血、腦炎、腦部腫瘤等其他可導致非短暫性腦缺血發作的疾病;③腦血管及周圍血管疾病史;④嚴重心、肝、腎功能不全;⑤血液、風濕性等自身免疫性疾病;⑥其他手術、創傷史，或其他急性炎性反應;⑦美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS 評分＜7 分或出現昏迷的患者;⑧復發性急性缺血性腦卒中患者;⑨精神系統疾患，如抑郁、癡呆等;⑩口服抗凝藥物或有明顯出血疾病。

1.3 治療方法 2 組患者均采用常規基礎治療，患者臥床休息，保持呼吸道通暢，吸氧，減輕腦水腫、維持水和電解質平衡及其他對癥治療，對有高血壓和糖尿病的患者，應積極做好控制血壓和血糖水平，同時應用腦組織保護、營養制劑。

1.3.1 對照組:采用注射用阿替普酶(商品名:愛通立，德國勃林格殷格翰公司公司生產)疑似急性缺血性腦卒中患者發病4.5 h 內，對適應證患者推薦基于臨床和平掃CT 選擇患者的靜脈rt-PA 溶栓治療，溶栓時間越早收益越大。對急性基底動脈閉塞患者，可以適當延長溶栓時間窗口，不考慮NIHSS 評分的相關限定，且可以動脈溶栓和靜脈rt-PA 溶栓同時進行。靜脈溶栓劑量0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，其中總量的10% 1 min 內靜脈推注，剩余的90%以輸液泵靜脈滴注，持續1 h 滴完。應注意rt-PA 靜脈溶栓的醫師應經過專業培訓，按照規范嚴格操作。在溶栓后24 h 內禁止使用抗血小板和抗凝治療，以免增加嚴重出血并發癥。為防止早期復發，溶栓24 h 后，若無癥狀加重，不必常規CT 而啟動抗血小板治療。

1.3.2 治療組:在對照組治療基礎上加用醒腦靜脈注射液(無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司生產)，5 ml/支。醒腦靜脈注射液主要成分為:麝香、郁金、冰片、梔子。10 ～20 ml，用5% ～10%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250 ～500 ml 稀釋后靜脈滴注，1 次/d，連用2 周。

1.4 觀察指標

1.4.1 炎性因子測定:患者入院后采集空腹肘靜脈血10 ml，對照組在健康體檢當天采集清晨空腹肘靜脈血10 ml，血液樣本置于真空采血管內，靜置后進行離心，2 500 r/min，離心15 min，分離上清液置于－30℃冰箱待測。超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、P 選擇素(PS)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)檢測采用Elisa 試劑盒(上海廣瑞生物科技有限公司)。準備試劑，樣品和標準品，加入準備好的樣品和標準品，37℃反應90 min，洗板2 次，37℃反應60 min，洗板3 次，加入ABC 工作液，37℃反應30 min，洗板5 次，加入TMB 顯色液，37℃反應，加入TMB 終止液，30 min 用酶標儀在450 nm 之內讀OD 值，根據樣品的吸光值在坐標上找出對應的濃度。

1.4.2 血流速度測定:采用DWL Multi-Dop X 一體機(德國DWL 公司)，顳窗檢測:可以探查大腦中動脈、前動脈、后動脈血流速度，患者取仰臥位，聲窗處皮膚涂布超聲耦合劑，探頭與皮膚良好解除，探頭壓力適當，緩慢移動位置，直至找到清晰的頻譜形態。枕窗檢測:可以探查椎動脈和基底動脈的血流速度，患者取坐位或側臥位，頭部前傾，頸部屈曲，下頜抵胸，探頭置于頸項中線，于枕骨粗隆下方壓緊枕大孔，探查左右椎動脈時分別向兩側略偏，探查基底動脈時置于中線。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0 統計軟件，計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后炎性因子水平比較 2 組治療前hs-CRP、TNF-α、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。2 組治療前后hs-CRP、TNFα、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)，治療組治療后hs-CRP、TNF-α、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平與對照組比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表1。

2.2 2組血流速度比較 2 組治療前基底動脈，大腦中動脈、前動脈、后動脈和椎動脈的左右兩側血流速度比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。2 組治療后基底動脈，大腦中動脈、前動脈、后動脈和椎動脈的左右兩側血流速度與治療前比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。治療組治療后基底動脈、大腦中動脈左側、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈右側與對照組比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。治療組治療后大腦中動脈右側、椎動脈左側與對照組比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表2。

表1 2 組治療前后炎性因子水平比較 n =75， ± s

表1 2 組治療前后炎性因子水平比較 n =75， ± s

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 hs-CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) PS(ng/L) IL-1(ng/L) IL-6(ng/L) IL-8(ng/L)對照組治療前 6.2 ±3.1 31.5 ±7.3 13 ±5 22.8 ±5.4 95.5 ±11.6 18.6 ±3.2治療后 3.5 ±1.5* 16.4 ±3.2* 10 ±3* 13.0 ±2.2* 53.2 ±0.5* 5.6 ±1.5*治療組治療前 6.3 ±3.0 32.0 ±6.9 13 ±6 22.9 ±6.5 96.0 ±11.1 18.5 ±3.3治療后 2.6 ±1.0* # 7.3 ±1.3* # 8 ±4* # 4.4 ±1.3* # 43.5 ±0.7* # 1.6 ±0.7*#

表2 2 組治療前后SOD 和MDA 水平比較 n =75，cm/s，± s

表2 2 組治療前后SOD 和MDA 水平比較 n =75，cm/s，± s

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 基底動脈大腦中動脈左側 右側大腦前動脈左側 右側大腦后動脈左側 右側椎動脈左側 右側對照組治療前 26 ±6 39 ±9 36 ±10 35 ±9 36 ±7 37 ±11 34 ±10 26 ±5 24 ±6治療后 31 ±8* 41 ±8* 42 ±7* 41 ±10* 39 ±10* 41 ±6* 39 ±9* 32 ±6* 30 ±6*治療組治療前 27 ±7 38 ±10 37 ±9 36 ±10 35 ±8 36 ±12 35 ±9 27 ±6 25 ±6治療后 36 ±8* # 44 ±9* # 43 ±6* 46 ±11* # 43 ±11* # 44 ±5* # 43 ±11* # 33 ±5* 33 ±9*#

3 討論

患者發生急性缺血性腦卒中后，缺血-再灌注時，缺血區的白細胞聚集和炎性細胞如IL-1、TNF-α 和血小板活化因子，細胞因子、黏附因子刺激可以引起局部炎癥反應，并加劇微循環障礙。腦缺血時白細胞表面的CD18 受體受到刺激后與微血管壁上的細胞黏附分子結合，使細胞更易聚集、凝集，造成微循環障礙，甚至導致無復流現象。隨后白細胞通過內皮細胞進入腦組織，釋放多種分解酶，導致腦組織破壞，最后激活細胞凋亡機制，使缺血半暗帶與壞死區融合。因此，急性腦卒中患者應及時恢復血供并減輕炎性反應。研究表明，急性缺血性腦卒中發作，炎性因子與患者預后有極強的相關性，并被認為是缺血性腦卒中的本質［4－6］。周靜等［7］研究表明，hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平與患者病情輕重和梗死面積有關。Lo 等［8］提出急性缺血性腦卒中患者應以神經血管單元為靶點的治療概念，其由神經元、細胞外基質和血腦屏障構成，涉及了神經、血管、細胞的病理變化，為急性缺血性腦卒中的治療提出了新的研究方向。而中成藥制劑由于成分復雜，涉及較多治療靶點，同時國內研究也闡明了中成藥制劑在急性缺血性腦卒中的治療效果。因此系統性的評價中成藥制劑的臨床效果可以為中成藥的臨床應用提供證據。

3.1 注射用阿替普酶 在急性缺血性腦卒中治療中發揮重要作用。注射用阿替普酶通過與血栓上的網狀纖維蛋白結合，將纖溶酶原活化成纖溶酶，后者將血栓上的纖維蛋白網打斷，從而使血栓崩解，整個過程結束后，纖溶酶與α-抗纖溶酶結合而失活。研究表明注射用阿替普酶可以有效實現急性缺血性腦卒中患者的腦組織的缺血再灌注，改善患者早期神經功能，提高患者生存率［8，9］。本研究也表明注射用阿替普酶可以顯著降低患者hs-CRP、TNF-α、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平(P ＜0.05)，增加基底動脈，大腦中動脈、前動脈、后動脈和椎動脈的左右兩側血流速度(P ＜0.05)。

3.2 醒腦靜注射液 主要成分為:麝香、郁金、冰片、梔子，具有清熱解毒，涼血活血，開竅醒腦的功效。麝香能通諸竅之不利，開經絡之壅遏，可以迅速穿透血腦屏障，主要分布于大腦、小腦、延腦，具有抗炎、增強中樞神經系統耐缺氧的能力。郁金清氣化痰，散瘀血之藥也［10］。冰片性善走竄開竅，無往不達。梔子具有降壓、鎮靜的作用。婁益飛［11］研究表明，醒腦靜注射液在治療急性腦梗死患者治療中能夠顯著降低血清炎性因子白介素-1 和白介素-6。腦卒中患者由于腦血流量減少，導致神經細胞能力儲備減少，從而發生酸中毒、Na+-K+泵失靈及Ca2+緩沖系統失靈，從而產生自由基和炎癥反應，導致脂質過氧化，發生不可即興細胞損傷和細胞死亡，同時缺血-再灌注時可以導致炎性反應，加劇微循環障礙，隨后炎性因子進入腦組織，導致神經細胞凋亡系統啟動，從而導致缺血范圍和缺血半暗帶融合，因此及早恢復血流，減少炎癥因子水平在治療急性缺血性腦卒中中有重要意義。本研究表明，治療后治療組患者hs-CRP、TNF-α、PS、IL-1、IL-6、IL-8 水平(P ＜0.05)，增加基底動脈，大腦中動脈、前動脈、后動脈和椎動脈的左右兩側血流速度(P ＜0.05)，與對照組各炎性因子、后基底動脈、大腦中動脈左側、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈右側比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。說明醒腦靜注射液可以改善患者腦組織血供、減輕炎性反應。

綜上所述，醒腦靜注射液聯合注射用阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者，可以顯著降低患者炎性因子水平，提高顱內血流速度，改善患者缺血區域血供。

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