勞拉西泮聯合托烷司瓊、地塞米松治療乳腺癌化療后惡心嘔吐的臨床研究

張文芳 王昕光 孔秋梅 秦雪 張霄程 郭鵬

乳腺癌聯合化療是乳腺癌患者全身治療的重要方法之一，絕大多數乳腺癌患者應進行化療。乳腺癌患者通常會存在很多軀體癥狀和心理癥狀，失眠、疲倦、抑郁、焦慮往往作為一個癥狀群同時出現，嚴重影響乳腺癌患者的生活質量［1］。在實施化療進行治療同時，對患者全身器官也存在不同程度的毒副反應，其中化療導致消化道反應最為常見，是導致患者軀體感覺不適，也是導致患者對化療產生懼怕、恐懼甚至絕望的重要原因。另外因化療后惡心、嘔吐等不適，造成患者心情焦慮不安，抑郁，大大影響了患者的營養狀況和精神狀態，降低了患者的生活質量，甚至造成患者對治療喪失了信心。常用的乳腺癌化療藥物多為中度和重度致吐風險的藥物，乳腺癌化療方案多為聯合化療，幾種中度、重度致吐風險的化療藥物聯合應用，導致化療后引起的惡心、嘔吐等胃腸道不良反應嚴重。有研究表明患者的焦慮抑郁情緒與的主觀體驗和感受的藥物不良反應如食欲不振、惡心、嘔吐、疲倦等有很大的相關性，抑郁程度越重不良反應發生越多、程度越重［2］。為提高患者化療療效，能保障患者順利完成化療，減輕患者惡心、嘔吐等不適癥狀，從而改善患者的營養狀況和精神狀態，提高患者生活質量和治療的依從性，我們針對乳腺癌患者化療期焦慮抑郁情緒和惡心、嘔吐等消化道反應，我們應用常規的止吐方案托烷司瓊、地塞米松的同時，對乳腺癌患者圍化療期焦慮抑郁狀況選擇加用勞拉西泮緩解患者焦慮抑郁情緒，取得了顯著的臨床效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013 年1 月至2015 年1 月就診于河北省廊坊市人民醫院乳腺科的經病理組織檢查確診為乳腺癌可實施圍化療期手術的患者，行術后輔助化療或新輔助化療，共200 例，均為女性，年齡31 ～75 歲，平均年齡50.9 歲。其中173 例為浸潤性導管癌，10 例為乳腺單純癌;4 例為浸潤性小葉癌，4 例為導管內癌伴早浸，5 例為髓樣癌，3 例為微小浸潤性乳頭狀癌，1 例為實性乳頭狀癌。TNM 分期:Ⅱ期121例，Ⅲa 期44 例，Ⅲb 期28 例;Ⅲc 期7 例，患者有淋巴結轉移106 例，無淋巴結轉移94 例;入組患者均行A(E)C、CA(E)F、TA(E)C，TA(E)方案應用6 周期，A(E)C→T 序貫應用，A(E)C 應用4 個周期，T 應用4個周期，共8 個周期。(C 環磷酰胺、A 阿霉素、E 表阿霉素、F 氟脲嘧啶、T 多西他賽)。如化療無效應及時改用其他化療方案。患者化療前均進行化療前檢查，評估全身重要臟器的功能，行血常規、尿常規、便常規，肝腎功能、電解質情況，凝血功能等檢查，以及心電圖、心臟超聲檢查，肝膽胰脾腎、盆腔超聲檢查，確定無明顯化療禁忌癥，采用隨機化分組原則，按照1∶1的比例隨機分為治療組和對照組，年齡、體表面積、病理類型、病理分期、化療方案、新輔助化療、術后輔助化療、化療前一般狀況評分的比較結果表明，2 組間差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。所有入組患者入組前由主管醫師與患者和家屬詳細交代本組科研用藥劑量和用藥時間以及用藥后可能發生的不良反應，所有患者均自愿參加，對藥物應用情況和可能發生的不良反應知情，同意并簽署知情同意書。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準:①患者為成年女性;②患者有化療適應癥，重要臟器功能正常;③住院接受化療患者，且無放療史;④患者能正常溝通，思維清晰，心理接受化療;⑤患者及家屬同意應用藥物了解藥物不良反應，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準:①患者有精神疾病和精神疾病家族史;②苯二氮 類藥物過敏史;③急性閉角型青光眼病史;④胃腸道疾病或其他原因導致的惡心嘔吐患者;⑤對化療藥物過敏者;⑥重癥肌無力;⑦不能配合試驗者。

1.3 治療方法 對照組給予常規止吐方案:化療前30 min 給予托烷司瓊注射液5 mg、地塞米松注射液5 ～10 mg 加入0.9%氯化鈉溶液100 ml 靜脈滴注，化療第1 天用;地塞米松持續應用第2 天和第3 天。治療組給予上述常規止吐治療方案，同時加用勞拉西泮0.5 ～2 mg，每日2 次口服，連用3 d。托烷司瓊由瑞陽制藥有限公司生產，批準文號:H20060460，劑型:注射液，規格:5 mg;地塞米松由國藥集團容生制藥有限公司生產，批準文號:國藥準字H41020036，劑型:注射液，規格:5 mg。勞拉西泮是由華中藥業股份有限公司生產，生產批號為20140202，國藥準字H20052311，劑型:片，規格:0.5 mg/片。

1.4 療效觀察 按止吐方案的不同，分組觀察患者化療過程中的反應，對觀察結果按以下標準進行分級:其中惡心嘔吐的不良反應根據世界衛生組織(WHO)推薦的惡心嘔吐分級:0 級，無惡心嘔吐:Ⅰ級，每日嘔吐1 ～2 次，不影響正常進食和生活;Ⅱ級，每日嘔吐3 ～5次，影響正常進食和生活;Ⅲ、Ⅳ級，嘔吐每日超過5次，需臥床。止吐療效:不嘔吐為完全緩解(CR)，每天嘔吐1 ～2 次/d 為部分緩解(PR)，每天嘔吐3 ～5 次為輕度緩解(MR)，每天嘔吐＞5 次為無效(F)。有效率的統計以完全緩解和部分緩解之和計算。

1.5 統計學分析 應用SPSS 13.0 統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組惡心、嘔吐、食欲下降發生率比較 治療組惡心、嘔吐、食欲下降發生率分別為8%、5%、6%，共占19%;對照組惡心、嘔吐、食欲下降發生率分別為19%、18%、11%，共占48%。治療組惡心嘔吐、食欲下降發生率均明顯降低(P ＜0.05)。見表1。

表1 兩種止吐方案惡心嘔吐食欲下降發生率比較n =100，例

2.2 2組療效比較 治療組CR 58%(58/100);PR 36%(36/100)，總有效率(CR +PR )94%(94/100)。對照組CR 36% (36/100);PR 41% (77/100)，總有效率(CR+PR)77% (77/100)，2 組比較差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 兩種止吐方案治療乳腺癌患者化療后惡心嘔吐的療效比較n =100，例

3 討論

乳腺癌對患者身心是一個巨大打擊，乳腺癌患者確診后經過手術、化療等治療后，有些女性患者失去了第二性征或因治療影響其工作、生活，導致其生命質量有所下降，而乳腺癌患者一經診斷，患者常常有焦慮、抑郁情緒［3］?；颊邔膊〉目謶趾椭委煹亩靖狈磻稍斐蓢乐氐牟涣夹睦矸磻?，嚴重者出現焦慮抑郁情緒，而這些焦慮、抑郁等不良情緒對惡性腫瘤的發展、預后均產生明顯的負面影響，包括治療效果、依從性及生活質量等［4］。有動物實驗研究結果證實，長期焦慮抑郁的負面情緒會促進腫瘤休眠狀態的打破，加速腫瘤的生長、復發和轉移。我們抗焦慮藥物可以明顯減少焦慮情緒，有利于腫瘤休眠狀態的維持，可以減少腫瘤的復發［5］。因此治療期間重視患者化療后對患者情緒的不良影響，醫護人員嚴密觀察患者化療后的焦慮、抑郁情緒，針對患者焦慮抑郁狀況，心理疏導同時積極應用抗焦慮藥物，著力改善患者的焦慮抑郁情緒尤為重要，從而使患者順利完成化療。陳燕華等［6］研究表明，勞拉西泮聯合托烷司瓊可以防治高致吐風險，對急性惡心、嘔吐，延遲性惡心、嘔吐的控制率較高。本研究中，治療組治療后惡心、嘔吐、食欲下降發生率顯著低于對照組(P ＜0.05)，應用勞拉西泮后治療組化療后惡心、嘔吐的療效明顯高于對照組(P ＜0.05)。這說明勞拉西泮在乳腺癌患者化療后能夠緩解焦慮抑郁情緒、緩解惡心嘔吐方面有重要作用。

抗腫瘤藥物所致嘔吐主要取決于所使用藥物的催吐潛能。乳腺癌患者化療所選擇的化療方案如CA(E)F、A(E)C、TA(E)C 方案等，均為高度催吐風險的抗腫瘤藥物，惡心嘔吐的發生率＞90%，多種抗腫瘤藥物的合并使用時以及多周期化療后，都有可能增加惡心嘔吐的發生率［7］?；煼桨钢谢熕幬锏淖陨泶咄聺撃茉贑INV(化療后惡心嘔吐)中是最重要的因素;患者自身因素中焦慮抑郁情緒也是發生CINV 的因素之一;另外女性這一特殊群體亦是發生CINV 的獨立風險因素，本組病例均為女性患者。因此根據乳腺癌化療患者的特點，以化療所致惡心嘔吐防治指南(2014 版)為理論依據，我們選擇了合理的止吐方案應用于女性乳腺癌這一特殊的群體，即勞拉西泮聯合托烷司瓊、地塞米松治療惡心嘔吐收到了良好的效果。勞拉西泮(lorazepam，又稱樂拉安)，本品為白色至類白色片薄膜衣片，是新的苯二氮 類藥物，具有抗焦慮、抗抑郁、穩定情緒、鎮靜催眠等作用。它作用于中樞神經系統，從而產生強大的抗焦慮、鎮靜催眠、抗驚厥及抗癲癇的作用，療效是肯定的，停藥后患者無不適或戒斷癥狀［6］?；煂е聬盒?、嘔吐的主要機制是化療藥物刺激胃腸道黏膜上的嗜鉻細胞，使其釋放出的5-HT3 與中樞及外周的5-HT3 受體結合而引發嘔吐［8］。地塞米松為非特異性抗嘔吐藥［9］，可能通過抑制前列腺素的合成，抗炎、抗毒素作用，減低藥物刺激化學感受區而起到止吐作用［10］。而且地塞米松與其它抗嘔吐藥物聯合應用時能增強相應受體對該抗嘔吐藥的敏感性，增強它們控制惡心嘔吐的作用［11］。本研究結果顯示勞拉西泮聯合托烷司瓊、地塞米松治療乳腺癌化療后惡心、嘔吐明顯優于常規止吐方案，我們借鑒勞拉西泮的鎮靜、抗焦慮的作用，配合托烷司瓊及地塞米松進行止吐治療，收到了顯著的效果，另外，勞拉西泮服用方便，且不良反應少而輕微，如嗜睡及頭暈等，大多能夠耐受且為暫時性，整個療程中未見血、尿常規、肝腎功能及心電圖的改變，故應用極為安全。

根據女性乳腺癌化療這一特殊群體制定的止吐方案，通過嚴密的病情觀察，選擇勞拉西泮聯合托烷司瓊、地塞米松止吐方案，勞拉西泮明顯改善了焦慮、抑郁癥狀，降低了惡心、嘔吐的誘發因素，加用托烷司瓊、地塞米松止吐藥物，惡心、嘔吐的發生率顯著降低，且改善程度明顯?；颊咴诨熯^程中，不再懼怕化療，積極面對化療藥物的不良反應。此種治療方法簡單，價格低廉、療效肯定，故臨床上值得推廣應用。

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