尼可地爾聯合單硝酸異山梨酯緩釋片治療老年頑固性不穩定型心絞痛臨床研究

張清芬 袁華兵 倪艷輝 曹廣運 袁靜 王文靜

心絞痛是目前臨床上最常見的冠心病類型之一，由于冠狀動脈血流急劇下降或心肌耗氧供需求不平衡時冠狀動脈短暫供血不足引起。不穩定型心絞痛是心內科住院患者最常見的心絞痛類型，老年心絞痛患者由于高齡，多種疾病并存，常合并糖尿病、高血壓、腦血管病等，而且冠狀動脈多為多支復雜病變，所以心絞痛癥狀頻發，不易控制，為頑固性心絞痛高發人群。2012年加拿大CCS/CPS 頑固性心絞痛治療指南中指出［1］:這些患者的心絞痛癥狀對于常規冠狀動脈治療如硝酸酯類、鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑、血管保護劑具有抵抗性，而經皮冠狀動脈介入治療及冠狀動脈旁路移植術治療患者不能耐受。近年來增強型體外反搏在頑固性心絞痛治療取得一定進展，但在臨床實踐應用中受到一定限制［2］。目前來說加強藥物治療改善患者心絞痛癥狀，提高其生活質量成為治療頑固型心絞痛最現實選擇。尼可地爾為新型抗心絞痛藥物，其可以通過激活鳥苷酸環化酶，開放ATP-依賴性鉀通道，發揮血管擴張作用［3］。本研究探討尼可地爾聯合單硝酸異山梨酯緩釋片治療老年頑固性不穩定型心絞痛臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013 年7 月至2015 年6 月本院心內科收治的老年頑固性心絞痛患者46 例，男26 例，女20 例，年齡61 ～89 歲，平均(74.2 ±3.8)歲;其中合并高血壓15 例，糖尿病30 例，高脂血癥12 例。46 例中，16 例為冠心病行PCI 支架術后的頑固性心絞痛患者。所有患者經冠狀動脈造影或冠狀動脈CT 證實存在冠狀動脈嚴重病變，部分患者伴有鈣化。所有患者遵醫囑正規劑量應用抗心絞痛藥物，胸痛的癥狀改善不明顯，心電圖檢查顯示:ST-T 均有不同程度的改變，患者心絞痛發作頻繁，屬于不穩定型心絞痛患者，每周發作≥8 次。所有患者無使用尼可地爾和單硝酸異山梨酯緩釋片禁忌癥。

1.2 排除標準 (1)急性心肌梗死患者;(2)血壓≤100/60 mm Hg 患者;(3)心功能Ⅳ級心力衰竭患者;(4)合并頸動脈嚴重狹窄或腦血管后遺癥患者;(5)活動性出血患者。

1.3 分組 將患者隨機分為觀察組和對照組，對照組(常規用藥+單硝酸異山梨酯緩釋片)23 例，男13 例，女10 例;年齡61 ～87 歲，平均(73.2 ±3.8)歲。觀察組(常規用藥+單硝酸異山梨酯緩釋片+尼可地爾)23 例，男13 例，女10 例;年齡62 ～89 歲，平均(74.6 ±3.2)歲。全部患者無肝腎功能異常及凝血功能障礙。見表1。

表1 2 組患者一般情況資料 n =23，± s

表1 2 組患者一般情況資料 n =23，± s

指標 對照組 觀察組年齡(歲)73.2 ±3.8 74.6 ±3.2性別(例，男/女) 13/10 13/10血壓(mm Hg) 135 ±14 142 ±11空腹血糖(mmol/L) 7.8 ±2.5 6.9 ±3.2吸煙指數 357 ±42 324 ±46體重指數(BMI) 26.5 ±7.5 27.4 ±5.5支架植人數［例(%)］ 7 (30.43) 9(39.13)心絞痛發作次數(周)12.4 ±2.5 13.3 ±2.9

1.4 方法 所有患者均接受冠心病二級預防用藥治療，包括口服阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑、他汀類降脂藥、硝酸異山梨酯片、皮下注射低分子肝素等，對照組在常規治療基礎上再聯合使用單硝酸異山梨酯緩釋片60 mg(依姆多，國藥準字H20030417，生產廠家:阿斯利康制藥有限公司)，1 次/d，根據患者心絞痛發作時間早上或晚上應用。觀察組患者在常規治療基礎上再聯合使用尼可地爾(喜格邁，Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation)，尼可地爾5 mg/次，口服，3 次/d;單硝酸異山梨酯緩釋片的具體方法與對照組一致。治療4 周后對患者進行療效以及不良反應發生率進行評價。

1.5 觀察指標 用藥期間主要觀察并記錄患者心絞痛及心電圖變化情況和臨床藥物不良反應。用藥期間定期復查血常規、出凝血時間和肝腎功能變化。

1.6 療效判定標準 心絞痛療效標準參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》制定，顯效:治療后心絞痛癥狀消失或基本消失，發作次數減少80%以上;有效:心絞痛發作次數減少50%以上;無效:未達上述標準。心電圖療效標準，顯效:靜息心電圖恢復正常;有效:靜息心電圖缺血ST 段下移治療后回升0.10 mV 以上，但未達正常;無效:心電圖無明顯變化。總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.7 統計學分析 應用SPSS 14.0 統計軟件，計量資料以±s 表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料采用率表示，組間資料的比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組23 例患者，治療后臨床癥狀改善明顯，其中顯效16 例(69.56%)，有效6(26.08%)例，總有效率達95.65%;而對照組的23 例中，顯效10 例(43.74%)，有 效7 例(30.43%)，總有效率達73.91%。2 組差異有統計學意義(P ＜0.05)。心電圖改善情況觀察組顯著優于對照組，其顯效例數和有效例數分別為12 例(52.17%)和9 例(39.13%)，總有效率達91.30%;而對照組的顯效率和有效率分別為9 例(39.13%)和6 例(26.08%)，總有效率達65.21%，2 組差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表2、3。

表2 心絞痛發作次數及持續時間比較n =23，例(%)

表3 2 組心電圖改善情況比較 n =23，例(%)

2.2 2組治療過程中不良反應發生情況 觀察組患者中發生低血壓1 例，1 例患者出現頭痛，不良反應發生率為8.69%;對照組患者中發生低血壓1 例、2 例患者出現頭痛，不良反應發生率為13.04%;2 組差異無統計學意義(P ＞0.05)。2 組患者血常規及肝腎功能在治療前后無明顯變化，且均無嚴重不良反應發生。

3 討論

心肌氧供與需求不平衡時會發生心肌缺血，因為在休息狀態下心肌氧的汲取已接近最大值，所以任何組織氧需求的增加需要通過冠狀動脈血流的增加來實現［4］。不穩定心絞痛時，心肌缺血主要由于冠狀動脈血流突然下降或由于被不穩定斑塊侵蝕或破裂位置微血栓的形成使冠狀動脈血流下降所致。血管平滑肌收縮使冠狀動脈血管阻力增加，促使冠脈血流進一步下降［5］。冠狀動脈的血管阻力受許多因素的調節，包括激活的血小板釋放的旁分泌因子、腺苷，以及局部NO、前列環素、內皮素、缺氧、酸中毒、ATP-敏感性K+通道、神經內分泌拮抗劑、神經張力及血管剪切力。頑固性心絞痛屬于高危不穩定心絞痛，患者胸痛發作頻率及程度均較前加重，持續時間延長，緩解較以往困難，心電圖有明顯的缺血樣改變，其往往是冠狀動脈病變加重和急劇惡化的表現，及時治療有助于避免發生急性心梗、猝死等急性冠脈事件。本研究顯示在基礎治療的情況下加用單硝酸異山梨酯緩釋片可部分緩解頑固性心絞痛患者心肌缺血癥狀，但其總體結果不盡人意。在此基礎上再聯合應用尼可地爾治療老年頑固性心絞痛可明顯提高臨床療效，總體有效率上升為95.65%，較傳統的基礎治療組療效顯著，且無嚴重不良反應，患者依從性好。也就是說尼可地爾協同單硝酸異山梨酯緩釋片用于老年頑固性心絞痛治療可加強抗心肌缺血效應，發揮更好治療心絞痛作用。

尼可地爾作為一種ATP 敏感性K+通道激活劑，可擴張外周及冠狀動脈［6］。有研究發現，尼可地爾可通過類似缺血預處理效應發揮心肌保護作用［7］。另外，尼可地爾可通過間接類似硝酸酯樣作用擴張靜脈及冠狀動脈［6］。其在治療穩定性及各種類型心絞痛的臨床研究中均顯示具有較好抗心絞痛作用，并能顯著減少心血管事件的發生，改善冠心病患者的預后［8］。Matsushita 等［9］研究顯示尼可地爾可預防缺血誘導的惡性心律失常。最近有研究比較了硝酸異山梨酯片、單硝酸異山梨酯片及尼可地爾對缺血性心臟病患者心絞痛控制及內皮依賴性血管舒張作用，結果顯示三者均可改善冠心病患者的心絞痛癥狀及其內皮依賴性血管舒張功能，而尼可地爾具有更顯著作用［10］。Dutra 等［11］研究了尼可地爾對于小鼠不同疼痛模型及炎性疼痛的作用，結果顯示，尼可地爾可通過激活阿片樣物質達到止痛作用。此最新研究進一步揭示了尼可地爾作為抗心絞痛藥物可通過激活阿片樣物質直接起到止痛作用。因此，在心肌缺血時尼可地爾即可通過擴張血管又可通過內在止痛活性緩解心絞痛患者的臨床癥狀。

本研究中對照組及觀察組患者低血壓和頭痛的不良反應發生率均較低低，二者差異無統計學意義(P ＞0.05)。由于本研究臨床觀察時間短，對于長期應用尼可地爾患者應密切關注其發生皮膚潰瘍及胃腸潰瘍的風險，近年研究顯示長期應用尼可地爾患者其發生皮膚及胃腸潰瘍的風險明顯增加［12］。

綜上所述，尼可地爾作為一種新型的擴張冠狀動脈藥物，聯合應用單硝酸異山梨酯緩釋片，在治療老年頑固性心絞痛方面有具有較為顯著的效果。

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