抗結腸炎藥美沙拉嗪的合成改進研究

【摘 要】本文對美沙拉嗪的合成進行研究并對其含量進行測定。測定方法：色譜柱為奧泰公司C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60）為流動相，流速0.9mL·min-1；柱溫：35℃；檢測波長為237nm。此測定方法準確、重現性好；該工藝路線操作簡便，成本低，適合工業生產。

【關鍵詞】美沙拉嗪；合成；研究

美沙拉嗪化學名為5-氨基水楊酸（5-ASA），是SASP治療潰瘍性結腸炎的活性成分[1-5]。沙拉嗪作用于腸道炎癥粘膜，抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質白三烯的形成，從而對腸道壁炎癥起顯著的消炎作用[6-10]。本實驗對美沙拉嗪的合成工藝進行研究。

1.儀器與試劑

1.1儀器

WP-ROL-100落地式實驗室專用廢水處理機（四川沃特爾水處理設備有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制藥設備有限公司）；TU-1950系列紫外可見分光光計（北京普析通用儀器有限責任公司）；pHS-2C型精密酸度計（上海精科雷磁廠）；Flexar液相色譜儀（珀金埃爾默儀器（上海）有現公司）；HT-230色譜柱溫箱（上海吉理科學儀器有限公司）；OS40（20）-Pro數顯型頂置式（強力）電子攪拌器（大龍興創實驗儀器（北京）有限公司；JA1003N電子精密天平 （上海佑科儀器儀表有限公司）；JULABO實驗室溫度控制器（優萊博技術（北京）有限公司）； HN超聲波清洗機加熱型（上海汗諾儀器有限公司）。

1.2色譜柱

奧泰公司C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm）。

1.3試藥

乙腈（北京嘉康源科技發展有限公司）、甲醇（佛山市南海雙氟化工有限公司）、氫氧化鈉（武漢市黃陂區江城化工有限責任公司）、磷酸二氫銨（上海優浦科學儀器有限公司）、磷酸（江蘇華宇化工有限公司）、水楊酸（武漢市黃陂區江城化工有限責任公司）、濃硝酸（重慶川東有限公司化學試劑廠）、鐵粉（四川省什邡市易達化工有限責任公司）、冰醋酸（佛山市南海雙氟化工有限公司）、濃鹽酸（四川省什邡市易達化工有限責任公司）、亞硫酸氫鈉（北京嘉康源科技發展有限公司）、無水碳酸鈉（北京嘉康源科技發展有限公司）。

2.色譜條件

依據查閱文獻及考查的結果，確定色譜條件如下。色譜柱為奧泰公司C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60）為流動相，流速0.9mL·min-1；柱溫：35℃；檢測波長為237nm。理論板數按美沙拉嗪計算應不得低于2000。

3.合成改進研究

3.1硝化反應的改進研究

分別采用水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：8、7：9、7：10、7：11、7：12、7：13進行實驗。水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：8時美沙拉嗪的收率為百分之四十三；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：9時美沙拉嗪的收率為百分之五十二；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：10時美沙拉嗪的收率為百分之六十三；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：11時美沙拉嗪的收率為百分之六十；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：12時美沙拉嗪的收率為百分之五十五；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：13時美沙拉嗪的收率為百分之五十一。實驗結果表明水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：10時美沙拉嗪的收率最高。硝化反應的考察，分別采用65攝氏度、70攝氏度、75攝氏度、80攝氏度、85攝氏度進行實驗。反應溫度為65攝氏度時美沙拉嗪的收率為百分之五十八；反應溫度為70攝氏度時美沙拉嗪的收率為百分之六十三；反應溫度為75攝氏度時美沙拉嗪的收率為百分之六十一；反應溫度為80攝氏度時美沙拉嗪的收率為百分之五十八；反應溫度為85攝氏度時美沙拉嗪的收率為百分之五十。實驗結果表明反應溫度為70攝氏度時美沙拉嗪的收率最高。

3.2還原反應

還原反應的PH考察，分別采用PH為6、5、4、3、2進行實驗。PH為6時美沙拉嗪的收率為百分之四十三；PH為5時美沙拉嗪的收率為百分之五十二；PH為4時美沙拉嗪的收率為百分之六十一；PH為3時美沙拉嗪的收率為百分之六十三；PH為2時美沙拉嗪的收率為百分之六十。實驗結果表明PH為3時時美沙拉嗪的收率最高。

4.討論

本實驗分別對硝化反應的水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例、硝化反應的溫度、還原反應的PH值進行了考察。本試驗還對美沙拉嗪含量測定中的流動相進行了考察。根據參考文獻，分別考察甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（20∶20∶60），乙腈-0.02mol·L-1磷酸二氫銨溶液-磷酸（80：20：0.01）不同比例的流動相，結果以甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60）為流動相，供試品各峰分離效果最好，故選用甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60）為流動相。本試驗對美沙拉嗪含量測定中的檢測波長進行了考察。制備美沙拉嗪對照品稀釋液照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010版一部 附錄ⅤA），于190～900nm波長范圍內進行全波長光譜掃描，記錄吸收光譜。在237nm處有最大吸收峰，故選用237nm為檢測波長。本試驗測定方法準確、重現性好；本工藝路線操作簡便，成本低，反應時間短，適合工業生產。

【參考文獻】

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