成纖維細胞生長因子在骨形成及骨分化過程中作用的研究進展

摘要：成纖維細胞生長（FGF）因子通過其受體（FGFR）調控廣泛的生物學效應，包括細胞增殖、存活、遷移和分化等。FGF可以通過RAS/MAPK、PI3K/AKT和PLCγ等信號通路發揮作用，而其中RAS/MAPK信號通路已被了解是起主要作用。最近一些研究也證明了體外研究FGF對組織再生的生物學作用，未來的研究重點是FGF在神經傳導系統和組織再生中的研究，包括皮膚、血管、肌肉、脂肪、軟骨及骨等方面的研究，而本文將著重于介紹FGF在骨及軟骨分化及形成方面的作用，包括已經被報道的促進或者抑制等，對其在骨方面的作用進行比較全面的綜述。

關鍵詞：成纖維細胞生長因子；組織再生；骨形成；骨分化

組織工程學近些年成為科學研究的重點，其成為通過組織再生修復組織損傷的的潛在方法[1]，在組織工程學中的一個關鍵因素，就是生長分化因子調控干細胞生物應答和分化的作用。成纖維細胞生長因子（FGF）就是一類已經被證明的能夠促進組織修復和再生的生長因子[2-6]，第一次被發現是在腦垂體提取物中，其廣泛表達與細胞和組織中。FGF1和FGF2最初是從腦和垂體中分離出來作為成纖維細胞的生長因子，到目前為止，FGF家族已經有23個亞型被分離和鑒定出來。而人類主要含有22種FGF：FGF1、FGF2、FGF3 （INT2）、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7（KGF）、FGF8（AIGF）、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、FGF13、FGF14、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23[7]，人類沒有FGF15基因而鼠有，但是鼠的FGF15和人的FGF19具有同源性[8]。

FGF發揮其生物學效應主要是通過與FGF受體結合，激活RAS/MAPK信號通路來實現的，其已被利用的潛在生物學功能是損傷組織的再生與修復，包括皮膚、血管、肌肉、軟骨、骨及神經等組織。本文主要介紹其在軟骨及骨分化和形成方面的作用，其中也涉及到細胞增殖和促進血管形成等方面的作用。

1 FGF在軟骨分化及形成方面的作用

有研究顯示在FGF家族中，FGF18缺失后對軟骨前體細胞增殖和軟骨分化有一定的促進作用，而對成骨前體細胞的增殖及分化卻是抑制的作用[9]。FGF家族中，在軟骨方面研究最多和作用最大的是FGF2，也稱為堿性成纖維細胞生長因子，有研究顯示FGF2能加快裸鼠皮下軟骨的形成速度[10]，且其增強人骨髓間充質干細胞增殖和成軟骨分化也已經被證實[11]。也有報道用FGF2處理骨髓干細胞和脂源的間充質細胞時，有明顯的增強有絲分裂和軟骨發生的作用，而且促進細胞增殖的效果有一定的濃度依賴性，特別是有實驗發現低濃度（10ng/ml）的FGF2能夠增強軟骨分化，而在比較高的濃度下（50ng/ml）卻沒有這種作用，說明FGF2要在一個適當的濃度下才能利于軟骨形成[12]。

游離的FGFs很容易在體內降解，導致其生物活性和效能很快喪失[13-15]，想要獲得比較滿意的效果，應該將FGFs固定在一些生物材料中，從而使其生物學效能能夠穩定而持久的發揮作用，所以又科研團隊已經將FGF2浸潤在明膠微球體中，能夠使FGF2緩慢釋放，從而能持久發揮作用，有利于軟骨組織的形成[16]。游離的FGF2很快就被清除，24h后僅剩余3%左右，而使用明膠浸潤的，FGF2在3d后仍含44%，14d后仍有18%，這說明明膠支持物對FGF2的活性有保護作用，此種方法也越來越多的用到了組織工程學修復領域。用接種軟骨細胞和浸潤FGF2的明膠耳廓支架，運用組織工程學將其移植于小鼠皮下，一段時間后觀察，其明顯增強了軟骨和新生血管的形成，說明在軟骨組織工程學中，持續釋放的FGF2對軟骨的形成有很重要的作用。有動物體內研究結果顯示，在用了含有FGF2并接種了軟骨細胞的生物支架實驗中，加快了氣管狹窄處軟骨的修復[17]。而且在運用了FGF2生物支架后，對軟骨細胞增殖有明顯促進作用[18]。

2 FGF在骨分化及骨形成中的作用

FGF家族中在骨分化及形成中研究的比較多的主要是FGF1和FGF2，其中又以FGF2作用最為顯著，FGF2在骨發生及骨組織再生中的作用也已經被報道。有研究顯示在培養鼠源骨髓干細胞時用含或不含FGF2的生物支架處理，結果發現含有FGF2組對成骨分化標志及礦化作用有明顯的增強作用，說明其在骨組織再生中確有作用[19]。也有研究發現FGF2改善了骨細胞增殖以及分化，特別是MC3T3-E1細胞，其ALP活性和成骨分化相關基因（osteocalcin，collagen I and ALP）均被明顯上調[20]。最近有研究表面在小鼠體內實驗中，FGF2明顯的促進了骨形成[21]，但是FGF2也是被固定在一定的生物載體內的。

最近在牙科移植物的組織再生實驗中，有科研人員用到了FGF2，發現其能明顯的促進形成和形成骨的機械穩定性[22]，但是在使用FGF2的過程中研究人員也將其固定在一定的生物支持物中，這樣能延長FGF2生物活性的時間，從而是效果更明顯。在其他研究中也發現FGF2能夠誘導人的牙髓細胞的骨分化和形成作用，從而為基于細胞治療的牙科疾病提供一定的科研基礎[23]。

很多研究已經證明了FGF2對于骨分化及形成的促進作用，而且在FGF2對成骨細胞的增殖作用結果基本是一致的，但是卻發現了在成骨分化和礦化過程中相反的結果[24]。Bosetti等人發現用FGF2、FGF4、FGF6作用于人類前成骨細胞時，促進了前成骨細胞的增殖，但是卻抑制了ALP活性和礦化作用，而用維生素D與FGFs合用時，ALP活性和礦化作用又明顯增強，說明可能在FGF2發揮其生物學功能的時候如果和一些成骨誘導的相關因子合用會產生更好的效果。

FGF2和BMPs同時在成骨相關研究中的報道還很少，有研究報道在人類間充質干細胞成骨分化的過程中，FGF2抑制了BMP蛋白以及相關受體的表達，從而抑制了成骨分化作用[25]。也有研究發現FGF2可以增強BMP2誘導的間充質干細胞的成骨分化作用[26]，但同時也有結果顯示FGF2增強BMP2誘導成骨作用是與其濃度密切相關的，在低濃度時是促進作用，而達到一定濃度后便出現抑制作用[27]。

總之，FGFs家族具有多方面的功能，在骨分化和形成方面研究最多的是FGF1和FGF2，已經顯示的研究結果既有促進，也有抑制，而FGFs和其他細胞生長因子共同作用時的研究尚不多，在骨組織工程學中，如果能利用FGF2的強促血管形成的作用，并和誘導骨形成的分化因子合用，在臨床治療骨疾病時可能會有更好的效果。

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編輯/哈濤