刺激響應(yīng)性藥物傳遞載體的研究進(jìn)展

摘要：智能、可控、高效的刺激響應(yīng)性藥物傳遞載體是當(dāng)今藥物傳遞系統(tǒng)的研究及臨床實(shí)驗(yàn)的熱點(diǎn)。本文以\"基于體內(nèi)微環(huán)境\"與\"利用環(huán)境外加刺激激發(fā)\"為主線，綜述了幾類重要的刺激響應(yīng)性的藥物傳遞載體材料。介紹了體內(nèi)微環(huán)境信號(hào)如pH、溫度、氧化還原電勢、葡萄糖及酶響應(yīng)性載體，環(huán)境外加刺激如電信號(hào)、光信號(hào)及超聲信號(hào)響應(yīng)性等體系及多響應(yīng)性載體在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用?？偨Y(jié)了藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展方向及亟待解決的問題，從科學(xué)研究及臨床治療角度介紹了藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展方向。

關(guān)鍵詞：藥物傳遞；刺激響應(yīng)；體內(nèi)環(huán)境；外加刺激

藥物傳遞系統(tǒng)（Drug Delivery System DDS）是現(xiàn)今科學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目，在各類生物醫(yī)用材料研究中，大多數(shù)與藥物（或者基因）傳遞相關(guān)。目前，藥物傳遞系統(tǒng)研究的主要任務(wù)是：①控制藥物在體內(nèi)的持續(xù)作用時(shí)間及作用等級(jí)。②將藥物靶向引導(dǎo)到人體中特定的區(qū)域或細(xì)胞。③克服某種不可避免的組織（如肺、皮膚和小腸等）對藥物的阻礙作用。

為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，醫(yī)學(xué)科學(xué)家設(shè)計(jì)了一系列的藥物釋放載體并取得了一定的效果。若想取得更加理想的效果，智能型藥物傳遞載體顯示出了更大的潛力。本文主要分別從\"基于體內(nèi)微環(huán)境的響應(yīng)性載體\"和\"基于外加刺激信號(hào)的響應(yīng)性載體\"來綜述目前刺激響應(yīng)載體的研究進(jìn)展。

1基于體內(nèi)微環(huán)境的響應(yīng)性載體

1.1 pH響應(yīng)性載體 人體的消化道有著明顯的pH值變化，胃部的pH在2～3而在小腸出pH值升至8左右。基于此變化，簡單的以聚丙烯酸PAA類水凝膠為載體包載胰島素，由于在胃部pH較低，PAA的羧基不發(fā)生電離，整個(gè)水凝膠緊緊包裹著胰島素，保護(hù)其不被胃液消化。一旦水凝膠來到小腸，pH升高致使PAA的羧基開始電離，整個(gè)體系溶脹，便可以通過簡單的設(shè)計(jì)將胰島素特異性的釋放在小腸環(huán)境中。目前，大多數(shù)針對腫瘤治療的pH響應(yīng)性載體是基于腫瘤外部酸性微環(huán)境及內(nèi)部溶酶體酸性微環(huán)境的，其中以\"質(zhì)子海綿效應(yīng)\"類載體為代表（可以在酸性下吸收氫離子，使得細(xì)胞漿大量滲透進(jìn)入溶酶體中，最終使溶酶體破裂將藥物釋放入細(xì)胞漿中的一種機(jī)理。）發(fā)展出了一系列高效的藥物及基因載體。

1.2溫度響應(yīng)性載體 對于局部溫度較高的區(qū)域如炎癥與腫瘤組織附近，研究人員設(shè)計(jì)了一種存在低臨界共溶溫度（LCST）的聚N-異丙基丙酰胺（PNIPAm）類材料。通過調(diào)控其分子鏈的鏈段結(jié)構(gòu)，使其在人體較高溫度下產(chǎn)生親水-疏水轉(zhuǎn)變。利用材料的親水-疏水轉(zhuǎn)變，可以成功的控制載體聚集起效的位置，從而定點(diǎn)的釋放出藥物。利用溫度響應(yīng)性材料與光熱試劑的有機(jī)整合體為治療基體，利用外加輻射作為輔助治療方法，將可以定點(diǎn)定量的對病灶進(jìn)行清除。

1.3還原響應(yīng)性載體 抗腫瘤載體研究中，還原響應(yīng)性載體被廣泛研究。正常細(xì)胞的細(xì)胞漿內(nèi)存在過量的還原性谷胱甘肽等還原性物質(zhì)[2]，使其呈明顯還原性。而癌細(xì)胞由于其快速的新陳代謝，其還原性物質(zhì)的濃度約為正常細(xì)胞的4倍。針對這一點(diǎn)，通過對藥物載體進(jìn)行還原響應(yīng)基團(tuán)的修飾（如二硫鍵等）就可以設(shè)計(jì)一種可在癌細(xì)胞中迅速解離，快速釋放藥物的載體。這種刺激響應(yīng)性載體可以避免藥物在血液循環(huán)中泄漏，并且在到達(dá)細(xì)胞后立即釋放，達(dá)到快速殺死腫瘤的目的。最近，蘇州大學(xué)鐘志遠(yuǎn)教授小組報(bào)道了一系列利用二硫鍵連接的共聚物膠束載體就是這類載體的典型代表，

1.4葡萄糖響應(yīng)性載體 為糖尿病患者設(shè)計(jì)的葡萄糖響應(yīng)性載體，則常利用聚離子型載體中葡萄糖氧化酶氧化葡萄糖后生成的葡萄糖酸及過氧化氫對載體產(chǎn)生的特殊溶脹作用來實(shí)現(xiàn)對胰島素等藥物釋放的控制，如利用葡萄糖酸造成的pH變化及過氧化氫造成的氧化還原作用。

1.5酶響應(yīng)載體 酶是人體活動(dòng)的催化劑，利用酶響應(yīng)設(shè)計(jì)的載體也可以作為特異性作用的載體。如由于腫瘤組織惡性轉(zhuǎn)移的需要，其將合成大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）來消化細(xì)胞外基質(zhì)，以達(dá)到其自由轉(zhuǎn)移的目的。這種MMP酶的種類很多，其進(jìn)攻的主要多肽單元是甘氨酸與亮氨酸的鏈接。所以，通過設(shè)計(jì)載體存在這種鏈接，可以特異性的控制載體的分解位置，以達(dá)到藥物靶向的作用。同樣，由于腫瘤組織過度表達(dá)的磷酸激酶，通過載體材料上絲氨酸的羥基與磷酸的特異性作用，同樣可以實(shí)現(xiàn)酶響應(yīng)載體的構(gòu)建。針對人體中不同種類的酶，可以設(shè)計(jì)不同的載體。尤其針對腫瘤及一些危重病相關(guān)的酶來設(shè)計(jì)的載體材料，可以更好的實(shí)現(xiàn)對病灶的特異性治療。

2利用環(huán)境外加刺激激發(fā)材料的特性來設(shè)計(jì)

2.1電刺激響應(yīng)性載體 R. Langer教授小組利用微芯片技術(shù)，將藥物包埋在一個(gè)金箔密封的可植入芯片中，利用對芯片施加電流的方法將密封藥物的金箔灼燒掉，使藥物可以迅速釋放，并且可以達(dá)到不同藥物、不同時(shí)間程序控制的藥物脈沖式釋放，這就是外加電響應(yīng)的杰出代表。

2.2超聲刺激響應(yīng)性載體 在針對心腦血管等藥物控釋領(lǐng)域，超聲響應(yīng)也是經(jīng)常用來設(shè)計(jì)載體的方法。通過外加高聚焦超生波將載體結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)一步控制藥物在所希望的區(qū)域釋放以達(dá)到對特定區(qū)域給藥的效果。四川大學(xué)的夏和生教授組圍繞聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物載體的超聲響應(yīng)做了一系列有價(jià)值的工作，國際上利用納米粒、中空微球及脂質(zhì)體的超聲響應(yīng)載體也層出不窮，顯現(xiàn)出極大的研究及應(yīng)用潛力。

2.3光刺激響應(yīng)性載體 此外，光響應(yīng)載體也是研究熱點(diǎn)。廣義上說，各種頻率不同的電磁波都可以歸為光響應(yīng)，如近紅外光、紫外光等。Sershen等人利用金納米粒子特殊的光熱效應(yīng)（當(dāng)近紅外線照射時(shí)會(huì)產(chǎn)生熱量，量子點(diǎn)的光效應(yīng)）與溫敏性水凝膠（如PNIPAm類材料）結(jié)合制成近紅外響應(yīng)材料[16]。Ipe等人則利用螺吡喃分子修飾的納米金膠囊在紫外光及可見光下不同的表面通透性變化設(shè)計(jì)出帶\"光開關(guān)\"納米藥物載體[17]。 由于近紅外光對人體有更強(qiáng)的穿透能力和更加高的安全性，針對近紅外響應(yīng)性的載體材料如納米金、吲哚菁綠等被廣泛的研究。

3復(fù)合響應(yīng)性載體

實(shí)際應(yīng)用中，人體中存在各種不同的生理環(huán)境，并且在環(huán)境發(fā)生變化時(shí)通常伴隨著多個(gè)條件的變化（如細(xì)胞內(nèi)外存在pH及氧化還原條件的變化），這也啟發(fā)醫(yī)學(xué)科學(xué)家綜合各種響應(yīng)特征來設(shè)計(jì)多重響應(yīng)的復(fù)合載體以達(dá)到更好的靶向藥物輸送的目標(biāo)。最近，Thayumanavan小組設(shè)計(jì)了一種利用二硫鍵連接的以PNIPAm為疏水鏈段與以四氫吡喃保護(hù)的聚丙烯酸乙二醇酯（THP-PHEMA）作為親水鏈段的嵌段共聚物載體，合成的PNIPAm-SS-（THP-PHEMA）其在pH值、溫度及還原條件下都會(huì)發(fā)生特異性的響應(yīng)變化，為多重響應(yīng)性載體的研究提供了許多啟發(fā)。利用同一載體一次性突破體內(nèi)多重障礙，靶向到病灶部位實(shí)現(xiàn)藥物功能，這將是藥物控制釋放領(lǐng)域努力發(fā)展的方向。

4結(jié)論

刺激響應(yīng)性載體由于其智能、可控、高效的性質(zhì)為藥物傳遞領(lǐng)域所重視。pH值、溫度、氧化還原電位等體內(nèi)微環(huán)境，電場、磁場、光輻照及超聲等外界刺激信號(hào)在研究中被廣泛報(bào)道。許多研究取得了令人欣喜的成果，然而必須承認(rèn)刺激響應(yīng)性藥物載體的大規(guī)模臨床應(yīng)用還為時(shí)尚早。臨床醫(yī)學(xué)對載體可靠性和成本的要求是目前制約此類載體的首要問題。但有理由相信在科研及醫(yī)療工作者的努力下，隨著越來越多高效可靠的載體材料的出現(xiàn)，刺激響應(yīng)性藥物載體必將對臨床治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

參考文獻(xiàn)：

[1]許金霞，申有青，等.腫瘤pH響應(yīng)的聚合物膠束用于腫瘤藥物靶向輸送的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44（12）：1328-1335.編輯/張燕