免疫治療IgA腎炎研究進展

摘要：IgA 腎病（IgAN）是世界范圍內最常見的免疫介導的腎小球腎炎，也是我國發病率最高的原發性腎小球疾病，其發病機理未完全闡明，臨床表現多樣化，病理特征多樣性，預后的異質性，使得其在臨床上尚未有公認的療效確切的治療方法。其中藥物治療是常用的治療手段，而IgA 腎病是免疫復合物介導的腎小球腎炎，因此，運用免疫抑制劑對本病進行治療是臨床上常用的方法。本文對近年來免疫治療IgA腎炎研究進展予以綜述。

關鍵詞：IgA腎炎 ；免疫治療；研究進展

IgA腎炎（immunoglobulin A nephropathy， IgAN）是以IgA為主的免疫球蛋白復合物誘導的腎小球疾病，腎活檢顯示IgA和C3沉淀于腎小球系膜區，1968年法國學者Berger[1]首先描述本病，故又稱Berger病（Berger′s disease），是目前全世界范圍內最常見的原發性腎小球腎炎和導致終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）的重要原因，其發病高峰期為中青年，年齡分布在20～40歲，且男性對于女性，比例大約為2：1[2～3]。研究表明約20%～40%的IgA 腎炎患者在大約10年后疾病進展性成為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）[4]，因此提高IgA 腎炎的治療痊愈率非常重要。雖然本病的發病機理尚未完全闡述明白，但大量的研究表明，患者IgA結構異常，免疫調節異常，說明免疫體質在發病中扮演重要角色。因此，隨著對病因進一步的研究，IgAN的免疫抑制劑在臨床上使用越來越廣泛[5]，新型免疫抑制劑的研究發現，免疫抑制劑的單一或聯用療法不斷更新。現對近年來用于免疫治療IgA腎炎的免疫抑制劑類型，常用免疫抑制劑的臨床應用以及聯用的新進展綜述如下。

1 免疫抑制劑治療IgAN的運用及聯用

1.1 環磷酰胺 環磷酰胺（CTX）為氮芥與磷酰胺基結合而成的化合物，最常用的烷化劑類抗腫瘤藥，進入體內后，在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強的氯乙基磷酰胺（或稱磷酰胺氮芥），而對腫瘤細胞產生細胞毒作用，還具有顯著免疫抑制作用。Rasche 等[6]對40例IgA腎炎患者進行統計分析，分為CTX治療組，CTX治療聯合扁桃體切除組，以及空白對照組，其研究結果表明，應用CTX治療可使患者的尿蛋白明顯減少，減緩腎小球的病變歷程。Cho SY[7]的研究表明，類固醇和環磷酰胺聯合治療（PSL+CPA）對進行性的IgA腎病有效，其研究對象為15例，其年齡為40.3±10.8歲，且隨訪時間為39.1±24.6個月。蛋白尿水平從4.08±2.58克/GCR基線治療（P <0.0001），6個月后下降到1.80±-1.72g/GCR。得出結論CTX聯合類固醇在漸進IgA腎病的綜合治療有效減少蛋白尿，對部分患者腎功能的保護作用。另有研究[8]報導指出，持續性的CTX沖擊治療聯合使用嗎替麥考酚酸（mycophenoliecacid，MPA）能有效的阻止或者減緩腎功能的退化，明顯減少尿液中蛋白質含量。Oshmad的研究[9]顯示了潑尼松龍聯合CTX治療對IgAN患者有良好的長期效果。

1.2來氟米特 來氟米特（leflunomide，LEF）是一種具有免疫抑制作用的異惡唑類化合物，能減少炎癥介質和細胞因子的產生。該藥物對多種自身免疫性疾病如：系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎，以及免疫介導的疾病如：原發性腎病綜合癥、移植排異反應等都具有良好的治療效果。近年來，LEF在臨床上的使用率有所上升，科研報導其對IgAN的治療有一定的療效，如李濤[10]研究了60例確診為IgA腎炎的患者，分為A、B兩組，分別給予LEF聯合潑尼松龍治療和僅有潑尼松龍治療，觀察治療時長分別為1、3、6個月后的各項指標，兩組每24h尿蛋白含量、血肌酐都下降（P均<0.01）， 血清白蛋白都升高（P均<0.01）， 腎小球濾過率上升（P均<0.01）。A組在各項臨床指標改善的程度要優于B組（P均<0.01）。A組完全緩解率、總有效率明顯高于B組（P均<0.05）。結果表明來氟米特聯合小劑量激素治療IgAN，近期效果顯著，尿蛋白量明顯減少，安全性高，患者有良好的耐受性。而張婕等[11]對來氟米特治療IgA腎病進行M eta分析，結果顯示LEF聯合糖皮質激素與單獨使用糖皮質激素對比，療效無統計學意義差異， 但聯用LEF治療可使不良反應明顯減少。且有研究[12]表明單純的使用LEF治療IgAN，其療效與其他療法無顯著優勢，其療效未能確切表述，仍需開展更多的調查實驗。且就現有報導來看，LEF多為聯合用藥，如與糖皮質激素、環磷酰胺、雷公藤多苷的聯合使用，均或得較好的療效。

1.3麥考酚酸酯 麥考酚酸酯（ mycophenolate mofetil，MMF） 是一種新型的第三代免疫抑制劑。上世紀末黎磊石院士首次將MMF用于腎小球疾病的治療。Sydney C W Tang等[13]對40例中國患者進行了長達六年的跟蹤分析，分為實驗組和對照組，所有患者均給予血管緊張素阻斷藥物，實驗組在加以MMF聯合治療，分析結果顯示，病情發展到需要血液透析的11例中，實驗組僅有2例，回歸分析顯示，實驗組的腎小球濾過率按年幅減少顯著低于對照組，尿蛋白排泄量與白蛋白與肌酐的比值均低于對照組。因此該研究認為IgAN患者出現輕微的病理組織損傷且伴有持續性蛋白尿，使用MMF治療可在短期內緩解癥狀，長期來看可對腎臟具有保護功能。金巧玲[14]回顧性觀察28 例IgA 腎病患者使用小劑量MMF 聯合激素治療，12個月的隨訪觀察，評價指標為為誘導治療期的完全緩解率，其研究結果表明，小劑量MMF治療IgA腎炎安全、有效，且藥物價格較低，可減輕患者負擔，可作為其他免疫抑制方案治療無效或復發時的一種治療選擇。然而也有研究[15]報道MMF治療IgAN時，在減少尿蛋白含量和保護腎功能方面與潑尼松龍治療對照組相比，沒有統計學差異。可能不同研究對象的病理表現不一樣，是得研究結果不一致，因此樣本量大調查范圍廣的的實驗還需繼續進行。

1.4他克莫司 他克莫司（tacrolimus，FK506）為第二代的免疫抑制劑[16]，主要阻斷免疫活性細胞白細胞介素IL-2 產生的環節， 其特點為具有相對特異性。張俊賢[17]觀察了25例患者，A組單純使用激素治療，B組聯合使用他克莫司，檢測接受治療后，10d、1、2、4、6個月后的各項病理指標，進行統計學分析，結果表明，B組在起效時間、完全緩解率等方面均優于A組。

1.5雷公藤多苷 雷公藤多甙是從雷公藤中分離出的有效成分， 其藥理作用類似糖皮質激素， 卻沒有激素的副作用，因此廣泛適用于在維持治療中， 能有效持續緩解腎組織慢性炎癥變化[18]。Chen YZ等[19]對188例隨機臨床試驗（RCT）對象做了Meta分析，以評估雷公藤多苷對IgA腎炎的第一次的效果，其結果顯示，雷公藤多苷無疑是雷公藤無疑是一個有價值的和有前途的免疫抑制補救IgA腎病，這是根據從眾多的大型臨床和實驗研究的累積證據。謹慎解釋結果還需進一步的調查研究。

2 小結

綜上所述，免疫療法治療IgA腎炎在近幾十年來取得了不斷發展，以及在臨床上的廣泛使用，多種新型免疫抑制劑如LEF、單克隆抗體、雷帕霉素、FTY20的研究發現[20]，為臨床用藥提供了更大的可能，根據病情的多樣，聯合用藥的多樣化 ，使其臨床研究和實驗研究都需不斷的進一步闡述。總之，免疫療法治療IgA腎炎在臨床上的使用必將不斷的優化和應用，使更多的腎病患者受惠。

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編輯/康潔