胃癌轉移相關基因譜及其差異性表達的研究進展

摘要：胃癌是一種嚴重威脅人類健康的消化道惡性腫瘤。腫瘤的侵襲轉移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因。胃癌侵襲轉移過程中涉及許多特殊基因，包括促進轉移的轉移促進基因和控制轉移的轉移抑制基因。轉移促進基因有：細胞粘附分子基因、基質金屬蛋白酶基因、肝素酶基因等；轉移抑制基因有：nm23、組織基質金屬蛋白酶抑制因子基因、乳腺癌轉移抑制基因等。本文對胃癌侵襲轉移相關基因譜及其在胃癌中的差異性表達以及其產物在侵襲轉移過程中作用的研究進展作一綜述。

關鍵詞：胃癌；胃癌轉移相關基因；轉移促進基因；轉移抑制基因；表達

胃癌是源自胃腸道黏膜上皮的惡性腫瘤，是威脅人類健康的常見疾病，目前其發病率及病死率分別居消化道惡性腫瘤第 2位及第3位[1]。腫瘤的發生與癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相關，腫瘤的侵襲轉移和腫瘤轉移促進基因、腫瘤轉移抑制基因、腫瘤蛋白亦有密切聯系[2]。尋找及研究胃癌侵襲轉移相關基因，及其產物在胃癌侵襲轉移過程中的表達變化與功能，可以加深我們對于胃癌侵襲轉移調控機制的理解和認識，同時也為胃癌侵襲轉移的早期診斷和治療靶向的發現提供理論基礎。目前胃癌的轉移相關基因研究仍是人類攻克胃癌難題的關鍵，國內外學者對胃癌的基因研究已取得一定成果。現將近年胃癌轉移相關基因 譜及其差異性表達的研究進展綜述如下。

1胃癌轉移促進基因在胃癌中的差異性表達及其產物的作用

1.1細胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM） 細胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）是參與細胞與細胞之間及細胞與細胞外基質之間相互作用的分子。粘附在腫瘤細胞的浸潤過程中起著雙重作用：一方面腫瘤細胞必須先從其原來粘附的原發灶脫離才能浸潤；另一方面，腫瘤細胞又需借粘附才能移動。已有證據表明，多種細胞粘附分子與腫瘤細胞的侵襲轉移行為密切相關。現將與胃癌侵襲轉移相關的粘附分子基因及其產物的結構、功能及其在腫瘤侵襲轉移中的作用介紹如下：

1.1.1 CD44 人類CD44基因定位于11號染色體短臂p13-14上，將其分為標準型（CD44s）和變異型（CD44v）。腫瘤侵襲轉移主要與CD44v 有關，而與CD44s 相關不明顯已經得到廣泛認可。CD44v6陽性表達的部分位于癌細胞的細胞膜，在低分化腺癌伴有印戒細胞癌或單純性低分化型腺癌組織中陽性表達率高：而在高、中分化型腺癌伴有粘液癌或單純高、中分化型腺癌的癌組織中CD44v6的表達率低以及表達得強弱不等[3]。有關研究表明，多種腫瘤的轉移行為均與 CD44 基因的異常轉錄有關，CD44s 促進胃癌的浸潤和轉移[4]。以上研究結果說明不同結構的CD44v 分子在胃癌侵襲轉移的作用及其機制有待于進一步深入研究和論證。

1.1.2選擇素家族 選擇素（Selectin）是一類鈣依賴碳水化合物結合蛋白。選擇素家族包括P、E、L-selectin，其配體包括磷酸化或硫酸化的單糖和多糖以及唾液酸化的Sle（x）、Sle（a）及相關的寡聚糖。近幾年的研究提示P-選擇素表達與胃癌浸潤深度、淋巴轉移、TNM分期密切相關。P-選擇素在胃癌組織中的陽性率一般為53.3%，有淋巴結轉移者P-選擇素陽性表達率一般為70.3%，顯著高于無淋巴轉移的26.1%；晚期胃癌P-選擇素陽性表達率為80%，顯著高于早期胃癌的表達率26.7%；P-選擇素陽性表達者平均生存期和5年生存率顯著低于陰性者[5]。

1.1.3鈣粘附素（cadherin） 鈣黏附素即鈣黏蛋白，是一組鈣依賴跨膜蛋白，主要介導同種細胞間的粘附反應。表皮鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad） 是迄今為止研究的最為廣泛的鈣粘附素， E-cad分子表達水平降低與腫瘤細胞惡性程度顯著相關。E-cad的低表達與胃癌浸潤深度、淋巴結轉移、腹膜轉移及生存期縮短相關。一般E-cad表達陽性率約為47%，有淋巴結轉移和遠處轉移者的E-cad的表達率低于無淋巴結轉移和無遠處轉移者[6]。Karayiannakis等采用免疫組化的方法證實E-cad蛋白在胃癌細胞中的表達水平可以作為胃癌細胞分化水平的標志物[7]。但大多數研究均表明，E-cad表達的改變可以作為評估胃癌侵襲轉移潛能的一種指標。

1.2基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs） 在腫瘤侵襲轉移過程中，ECM 的降解是一個極重要的步驟，腫瘤細胞只有通過降解ECM 并使自身穿過ECM 侵入血管及從血管移出，才能到達宿主器官。E C M 的降解依靠蛋白水解酶，其中最為重要的是基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）。與胃癌關系密切的有MMP-2、MMP-9 和MMP-7。隨著多學科綜合治療模最近國內有學者陸續報道，證實MMP-2 和MMP-9 的表達與胃癌新生血管形成有密切聯系，能夠分泌產生MMP-2 和MMP-9 的胃癌細胞具有較強的侵襲轉移能力，從而進一步證實了MMP-2 與MMP-9 在胃癌侵襲轉移中起到了重要的促進作用[8]。

1.3肝素酶（heparanase） 近年來，隨著肝素酶基因得以克隆，相繼獲得了一些令人振奮的實驗結果，肝素酶在腫瘤細胞穿越血管壁、擴散、轉移過程中的關鍵作用逐漸受到人們的廣泛關注。Tang等[9]研究結果表明肝素酶表達水平與胃癌進展呈正相關，肝素酶表達陽性的胃癌患者更易發生侵襲與轉移，預后較差。Takaoka 等[10]報道肝素酶基因的高水平表達可作為胃癌患者預后診斷的指標之一。任小龍等[11]報道肝素酶與胃癌組織新生血管形成有密切聯系，從而證實了肝素酶在胃癌細胞侵襲轉移過程中有不可小視的作用。

1.4 snail基因 snail基因是研究較多的與腫瘤密切相關的基因之一，snail 在胃癌中發揮癌基因的作用，其 mRNA過表達可促進胃癌的發生、浸潤和轉移。有實驗結果顯示：snail mRNA 在不同胃癌細胞系中差異表達，snail 在分化程度越低的胃癌細胞中表達越高，提示 snail 在胃癌中發揮癌基因的作用，其 mRNA 過表達可促進胃癌的發生、浸潤和轉移[12]。

2胃癌轉移抑制基因在胃癌中的差異性表達及其產物的作用

2.1 nm23 現普遍認為 nm23 是一種腫瘤轉移抑制基因，是第一個被發現的轉移抑制基因，在腫瘤細胞的增殖、分化和侵襲轉移中起重要作用[13]。有研究表明，nm23基因的陽性表達率與胃癌的組織學分級、分化程度、淋巴結轉移和臨床分期等密切相關，提示nm23基因在胃癌的轉移瘤形成階段具有抑制腫瘤轉移的作用，并與CD44s的促胃癌轉移作用相拮抗[4]。

2.2組織基質金屬蛋白酶抑制因子（tissue inhibitorof metalloproteinases，TIMPs） TIMPs 是MMPs的天然抑制劑，已經證實TIMPs能抑制MMPs的所有活性。TIMP - 1基因作為MMP-9的天然抑制劑，TIMP-1在ECM中與MMP-9之間存在著微妙的平衡關系，在胃癌細胞的移行、侵襲轉移及ECM的重建過程中均有著重要的作用[14]。Yoshikawa等[15]研究發現在伴有癌旁組織浸潤及淋巴結轉移的患者的標本中，TIMP-1的表達水平顯著增加，從而認為TIMP-1的表達可以作為胃癌患者臨床預后的一項重要的獨立的預測指標。

2.3乳腺癌轉移抑制基因（ BRMS1） BRMS1 mRNA在胃癌組織中的表達水平與淋巴結轉移呈負相關，這提示BRMS1 mRNA的表達下降能夠促進胃癌淋巴結的轉移，可以作為臨床預測胃癌轉移的指標之一。同時發現，BRMS1 mRNA的表達與胃癌的病理類型和分化程度無關， 提示可以將BRMS1 mRNA的表達水平下降作為判斷胃癌患者發生轉移的新指標，通過治療前檢測BRMS1 mRNA的表達水平來預測胃癌發生遠處轉移的可能性，為制定胃癌手術和化療方案提供指導[16]。BRMS1基因對胃癌的轉移也具有抑制作用，可望成為胃癌轉移的分子生物學標志之一。

2.4其他相關抑制基因 KISS-1 基因由是發現的一種新的腫瘤轉移抑制基因。大量研究表明，KISS-1基因具有腫瘤轉移抑制作用。但 KISS-1 基因與胃癌的侵襲轉移相關性研究報道較少，Zheng 等[17]研究表明，KISS-1 基因的低表達與胃癌淋巴結轉移有著密切的聯系。NDRG-1 基因又稱分化相關基因NDRG-1 ，Jiang 等[18]研究顯示 NDRG-1 在腫瘤的形成及阻止胃癌細胞的轉移和侵襲中具有重要作用。NDRG1基因可以發展作為胃癌診斷和評估預后的指標，同時可作為胃癌潛在的藥物治療靶標。

3總結與展望

總之，胃癌侵襲轉移的分子與細胞機制極其復雜。闡明胃癌細胞侵襲轉移的機制，對于胃癌侵襲轉移的早期診斷以及找到治療胃癌的有效途徑有著非常重大的意義，對胃癌轉移相關基因的研究還不完善。目前關于胃癌的轉移相關基因的研究在今后的一段時間內仍是國內外專家的研究重點，尤其snail基因、KISS-1 基因、NDRG-1 基因等方面更待我們去學習和研究，相信在不遠的將來我們將全面了解胃癌轉移相關基因，為我們攻克胃癌這一世界難題提供武器。

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編輯/申磊