咳嗽變異性哮喘中西醫研究進展

1981年，Irwin首次提出了咳嗽變異性哮（Cough Vanant Asthma，CVA）的概念[1]。同年Cloutier首次報道了兒童咳嗽變異性哮喘的病例[2]。1982年Hanflaway正式建立了兒童CVA的診斷標準[3]。CVA是引起兒童慢性咳嗽的最常見疾病之一，如果治療不及時，反復發作，就可能發展為典型哮，嚴重影響患兒的生活質量，因此防治其復發及發展為典型哮喘至關重要。

1 咳嗽變異性哮喘的診斷

中華醫學會兒科學分會呼吸學組2008年制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中關于咳嗽變異性哮喘的診斷標準，主要有：①咳嗽持續>4w，常在夜間和（或）清晨發作或加重，以干咳為主；②臨床上無感染征象，或經較長時間抗生素治療無效；③抗哮喘藥物診斷性治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽；⑤支氣管激發試驗陽性和（或）PEF每日變異率（連續監測1～2w）≥20%；⑥個人或一、二級親屬特應性疾病史，或變應原檢測陽性；其中1～4項為診斷基本條件[4]。在輔助檢查方面，肺功能檢查和氣道高反應 （BHR）測定仍然是診斷CVA的關鍵方法[5]，近來的研究顯示誘導痰中嗜酸粒細胞及/或肥大細胞比例增高是VCA的有力佐證[6]，脈沖振蕩系統檢測也可作為咳嗽變異性哮喘初篩的客觀指標之一[7]，過敏原特異性IgE抗體測定可作為咳嗽變異性哮喘的重要診斷依據[8]，為診斷CVA提供了新的思路。

2 CVA的發病機制

CVA的發病機制目前尚不清楚，多數學者認為它與典型哮喘的發病機制相同，是以嗜酸性粒細胞浸潤為主的變應性慢性氣道變應性炎癥與氣道高反應性，炎性細胞浸潤，小血管充血、滲出，支氣管勁膜下的肥大細胞活化以及IgE介導的I型變態反應，均可引起嗜酸性粒細胞的聚集和支氣管勁膜上皮的損傷，使呼吸道的反應性增高，并且還存在與典型哮喘相似的呼吸道重塑，表現為氣道上皮下層增厚，但嚴重程度較典型哮喘輕。遺傳學研究認為CVA亦屬多基因遺傳病，并推測存在數種哮喘遺傳基因，其遺傳度約為80%[9]，常在特定的人群中發生，與環境污染（如大氣污染、被動吸煙）、食物過敏、呼吸道感染，尤其是與病毒感染有關。近來對白三烯受體拮抗劑治療CVA的研究顯示：白三烯是引起部分CVA患者慢性咳嗽的發病機制之一，而肥大細胞的活化可能是這部分CVA患者的必備特征[10]。乙酞甲膽堿對CVA兒童進行支氣管激發試驗顯示，該類患兒喘息所需乙酞膽堿濃度高于典型哮喘，因而喘息域值增高，從而導致只咳不喘[11]。

在中醫的歷代著作中，眾醫家將其分屬于\"咳嗽\"、\"肺痹\"、\"痙咳\"、\"咽源性咳嗽\"等疾病范疇[11]。對其發病機有以下認識：①邪郁干肺：羅社文等提出本病病因病機的本質當屬外感失治，邪郁于肺絡（包括風、氣、燥、瘀四種情況），肺氣失宣，肺管不利，氣道攣急所致。風動氣逆，氣急痰阻是咳嗽變異性哮喘的病理特征[12]。胡潤蘭認為發病機理主要在于痰飲內伏，遇到誘因觸動伏飲而發，痰氣交結，阻塞氣道，肺管狹窄[13]。苗青等認為邪郁少陽，則上侮肺金。其氣郁而上逆，時時上沖，故陣發為劇烈干咳，此為木叩金鳴之候[14]。李小娟等認為本病多為熱邪郁肺，肺氣不宣[15]；②正氣虧虛：劉銀建[16]、韓瑞鋒[17]認為本病多因外感失治，致肺腎氣虛，肺虛易感邪，腎虛不納氣，氣逆為咳。鄧雪指出本病因久咳耗傷肺之氣陰，清肅失職，不能輸布津液以滋腎，致肺腎陰虛[18]；③虛實夾雜：孫彥敏指出氣虛與內熱是本病的臨床特征，外感風邪是本病的誘因[19]。王霞芳認為本病是以肺脾虛弱為本，風、痰、瘀為標的本虛標實之疾[20]。金亞明由于本病反復發作，致肺陰不足，脾運不健，痰濁內生，風寒之邪入侵，則風痰互阻，肺失宣肅，肺絡失潤，故本病病機為肺陰不足，風寒夾痰[21]。

3 咳嗽變異性哮喘的治療

CVA西醫治療上與典型哮喘相似，以吸入糖皮質激素和支氣管擴張劑為主，以及近年來研究加多的白三烯受體拮抗劑。吸入糖皮質激素可減輕以嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥，降低氣道高反應性，并強化β2受體激動劑的支氣管舒張作用。Fujimura等[22]研究認為，長期吸入糖皮質激素可預防CVA演變成典型哮喘。支氣管擴張劑對于間歇性發作咳嗽的患者，使用支氣管擴張劑，如吸入短效β2受體激動劑即可控制癥狀。對于每周發作超過1次的患者，則需針對氣道炎癥進行持續抗感染治療，包括吸入糖皮質激素。另外，緩釋茶堿、長效β2受體激動劑以及抗過敏藥物也可考慮使用。抗膽堿藥，小劑量使用尤適用于夜間發作者。白三烯拮抗劑，此類藥物具有解痙和抗炎作用，文獻報道白三烯受體拮抗劑治療VCA與吸入性糖皮質激素療效相當，且依從性好，值得推廣[23-24]。安慰劑隨機對照試驗結果顯示，白三烯受體拮抗劑使CVA的咳嗽分數、咳嗽敏感度顯著降低（P<0.05）。孟魯司特聯合舒利迭治療CVA療效優于單獨應用舒立迭，在臨床癥狀緩解率及肺功能指標上兩者具有顯著性差異（P<0.05）[25]。此外，氯雷他定、酮替芬等具有抗過敏和穩定肥大細胞膜的作用，可阻斷變態反應發生過程，防止和消除抗原抗體反應，對本病的預防和治療均有作用。

古代醫家宋代錢乙《小兒藥證直訣·咳嗽》有云：\"治嗽大法，盛即下之，久即補之，理以意增損\"。明代張景岳《景岳全書·雜證漠·咳嗽》云：\"咳嗽之要，惟此二證感，一曰內傷'夕，\"五臟之咳，由肺所傳，則肺為主臟，而五臟其兼者也，故五臟其證，……然無非以肺為主也\"，\"歹憾之邪多有余，若實中有虛，則宜兼補以散病多不足，若虛中挾實，亦當兼清以潤之\"，明確提出將咳嗽分為外感、內傷兩的辨證論治漸趨完善，并體現出與其他臟腑的聯系。目前中醫藥治療咳嗽變異性哮喘已經取得一定成效。

中醫內治法：①祛除邪氣：羅社文等以疏風宣肺、降氣緩急之法治療本病，治療組給予口服風咳湯，對照組予舒氟美（茶堿緩釋片）、必可酮氣霧劑（丙酸倍氯米松）。治療組在治療后總有效率及最低反應閾值均高于同期對照組（P<0.05），并在隨后6個月的隨訪中CVA的復發率治療組低于對照組（P<0.05）[12]。陶紅衛針對本病痰瘀互結的病機，用血府逐瘀湯加減治療本病，使血活氣行，肺絡暢達，痰濁隨之而泄，諸癥自愈，治療組總有效率為94%，對照組用茶堿控釋膠囊、丙酸倍氯米松霧化吸入，總有效率為86%，兩組比較，差異有統計性意義（P<0.01）[42]。高艷慧認為本病臨床上以熱證居多，方用麻杏石甘湯加減以宣肺止咳平喘治療26例，總有效率96.15%[26]。鄧玉艷等認為本病病性屬寒，病位在肺。根據\"寒則熱之\"、\"治肺不遠溫\"的觀點，治以溫肺散寒、止咳平喘，方用小青龍湯治療62例，總有效率95.2%[27]。洪波用自擬抗敏止咳湯以宣肺潤肺、止咳平喘治療2w，有效率為90.7%，與對照組信必可都保有效率92.9%比較，無顯著性差異（P>0.05）[28]；②扶正固本：韓瑞鋒針對本病因病機，治宜溫腎助陽、納氣平喘、益肺固衛金匱腎氣丸協調脾腎，具有陰陽雙補玉屏風散，具有益氣固表金匱腎氣丸合玉屏風散對咳嗽變異性哮喘肺功能的改善作用治療后隨訪2年判定遠期療效，有效率86.96%[17]。何淑嫻治療本病以溫腎納氣、止咳平喘為原則，治療采用溫腎鎮咳方加減，對照組口服博利康尼片、氨茶堿緩釋片。治療組在止咳效果、減輕氣道反應性程度、提高PD20、降低外周血嗜酸性粒細胞計數方面優于對照組（P<0.05），此外治療組無明顯副作用，復發率低于對照組（P<0.05）[29]。鄧雪臨床采用金水相生法，自擬二冬地黃湯治療咳嗽變異性哮喘效果，總有效率91.07%[18]；③祛邪扶正：趙建紅等治療CVA 以滋陰養血、疏風散寒、解痙化痰為法，治療組予口服自擬歸蘇合劑，總有效率為93.3%，明顯優于對照組（氨茶堿片+沙丁胺醇片）73.3%（P<0.05）[30]。陸奎洪等以祛風宣肺通絡是治療本病的基本大法，同時兼顧肺虛，選用止嗽散加減治療，治療組總有效率88.6%，對照組（博利康尼+ 西替利嗪）總有效率64.7%（P<0.05）[31]。黃鋼花等認為本病應攻補兼施、氣血同調，以益氣、祛風、活血為主的黎氏哮喘方加減治療小兒咳嗽變異性哮喘36例，對照組口服酮替芬、美普清，另用必可酮噴霧劑。兩組有效率相當（P >0.05）[32]。妥忠治療上以肺為主，但又注重固腎健脾，以三拗湯加味治療，配合博利康尼及氨茶堿治療該病，與對照組之博利康尼、氨茶堿治療相比，近期療效及預防復發均顯示出良好療效（P<0.01）[33]。

中醫外治法：①中藥加穴位敷貼：常用藥物如：白芥子、甘遂、延胡索、細辛各15g，按比例研成細粉末，姜汁調成糊狀。選穴：肺俞、脾俞、腎俞、膏盲。配合中藥宣肺抗敏湯，用以防治支氣管哮喘、慢性支氣管炎療效好。趙建奎、魏秀芳等對治療組用自擬咳喘一號（黃芪、地龍、仙鶴草、炙百部等）內服配合平喘膏（白芥子、肉桂、甘遂、細辛等）于定喘穴貼敷；對照組采用口服鹽酸沙丁胺醇片。兩組均以7d為1個療程，經1～2個療程治療后，治療組有效率為94.6%，對照組有效率為64.8%，兩組對比有顯著性差異（P<0.01）[34]；②中藥霧化吸入：田作造對治療組以射干麻黃湯加味煎液霧化吸入，對照組用舒喘靈，治療15d后，治療組總有效率91.67%。對照組顯總有效率69.57%。兩組總有效率比較有顯著差異（P<0.05），治療組療效優于對照組[35]③穴位注射：陳領然等認為，CVA的關鍵在于胃津干枯，肺津不繼，虛火挾怖胃之氣逆而上沖，結于咽喉，咳嗽乃見。治療上益肺胃之津氣，按摩太淵、太白，配合脾俞、章門、中脘，用斯奇康穴位注射脾俞、胃俞以培土生金，聯合口服美普清片及酮替芬，與對照組單純應用美普清合酮替芬對比，治療組總有效率，對照組總有效率，兩組對比，差異有顯著性意義（P<0.05）[36]；④綜合外治法 張彩萍等對治療組30例采用綜合外治療法，具體方法為：拔火罐：取定喘、肺俞、膈俞、脾俞、腎俞穴，走罐后再留罐10min。穴位注射：取定喘、肺俞、膈俞、脾俞、腎俞穴，每次選1～2個穴位，用卡介菌多糖核酸1ml，斜刺穴位注射。穴位貼敷：在穴位注射的部位貼狗皮膏藥。對照組予支氣管擴張劑茶堿緩釋膠囊2個月為1個療程。兩組均治療2個月后總有效率比較差異有統計學意義（P<0.05），治療組臨床療效優于對照組。治療組治療后PEF變異率與本組治療前比較差異有統計學意義（P<0.01）；兩組治療后PEF變異率比較差異有統計學意義（P<0.05）[37]。

中西醫結合治療：李俊霞[38]以小青龍湯為基礎方加減，治療咳嗽變異性哮喘患兒54例。外寒證者去桂枝，麻黃改為炙麻黃；兼有熱象而出現煩躁者去細辛、干姜，加石膏、黃答、草苗子；兼喉中痰鳴加杏仁、射干、款冬花；鼻塞清涕多者加辛夷、蒼耳子；多汗者加鍛龍骨、鍛牡礪；有食積者加萊服子、厚樸；合用潑尼松12mg/kg.d（最大量40mg），晨起頓服，用3～4d；愛納靈（沙丁胺醇）0.1mg /kg，2～3次/d，對合并有感染者適當使用抗生素。療程為2w，并與單純西藥治療做對照，結果顯示中西醫結合治療組的總有效率顯著優于單純西藥對照組，經統計學處理差異有統計意義（P<0.05）。帥明華等[39]對65例小兒CVA患者采用中西醫結合方法治療，以抗敏止咳湯（炙麻黃、杏仁、川芍、地龍、僵蠶、全蝎、蟬蛻、紫蘇子、草勞子、炙甘草）為基礎方，熱證加黃答、桑皮、全瓜萎、川貝母，寒證加干姜、細辛、五味子；鼻癢、噴嚏連聲者加辛夷、蒼耳子；皮膚痙癢或有濕疹等皮膚過敏者加地膚子、苦參、娛蛤；咽喉腫痛者加蚤休、板藍根、桔梗、玄參。同時配合常規西藥舒喘靈每次0.lmg/kg，3次/d；息斯敏每次0.2mg/kg，1次/d；酮替芬lmg/次，2次/d，療程為2w，并與單純西醫治療自身盲幅對照。結果中西醫結合治療組的總有效率顯著優于單純西藥治療組，經統計學處理有顯著性差異（P<0.05）。朱云群等[40]將120例過敏性咳嗽患兒隨機分為三組，對照I組38例，口服酮替芬、氨茶堿治療，對照II組40例，口服酮替芬、氨茶堿、左旋咪哇治療，療組42例，口服酮替芬、氨茶堿及中藥配方顆粒治療（藥物組成：桑白皮、前胡、桔梗、蝴蝶、百部、批把葉、竹茹、蘇子、杏仁、蟬蛻、炙麻黃）。結果：治療組近期治愈率為%，對照I、II組分別為21%、25%，治療組與對照I、n組近期治愈率比較有極顯著差異（P<0.01）；治療組遠期總有效率為88.5 %，對照I、II組分別為54.5%，81.3%，治組與對照I組遠期總有效率比較有顯著性差異（P<0.01）。

總之，目前國內外對CVA的研究已成為醫學界的一個熱點，中西醫在本病的防治上取得了很大的進展，各醫家對本病病因病機的探討以及辨證論治方面提出了許多新的觀點，取得了良好的臨床療效。但目前中醫治療咳嗽變異性哮喘的臨床治療方式不多，絕大多數以中藥內治法為主，外治法相對較少。此外針對小兒的服藥特點，中藥湯劑存在口感不好，需煎熬服用，繁瑣不便的不足，應盡量完善劑型，開發適合兒童應用的劑型。今后的研究應側重于尋找本病發病機理的客觀依據，從臨床觀察和實驗研究兩方面著手，探索其發病機理，建立客觀、統一的中醫疾病診斷標準及療效評定標準；治療上應側重于治本抗復發，中西醫結合，取長補短，提高臨床療效，防止其向典型哮喘轉變。

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編輯/哈濤