基底細胞樣乳腺癌的研究進展

摘要：乳腺癌的分子亞型基底細胞樣乳腺癌，其治療預后較其他亞型差，現在尚沒有有效的治療方案，該乳腺腫瘤具有獨特的形態特征和免疫表型。本文就基底細胞樣乳腺癌近年的研究展開綜述，分析其形態學、免疫表型、分子生物學特征及治療，對基底細胞樣乳腺癌的診斷和靶向治療進行探討。

關鍵詞：乳腺腫瘤；基底細胞樣；文獻綜述

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，每年至少有40萬女性死于該病[1]。它是一種高度異質性惡性腫瘤，無論在組織形態、免疫表型、生物學行為還是治療反應上都存在著極大的差異。傳統的乳腺癌分類以形態學改變為基礎的，加之以腫瘤細胞激素受體表達情況和人表皮生長因子-2受體（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因表達狀態，進行診斷、治療以及預后判斷。從2000年起國際上出現了一種新的、準確的、基于基因表達譜（gene expressive profile， GEP）進行的乳腺癌分類方法[2]。本文就乳腺癌分子分類中的一種--基底細胞樣乳腺癌（basal-like breast carcinoma BLBC）的研究進展作一綜述。

1 BLBC的提出

2000年Perou等[2]在傳統乳腺癌分類的基礎上，運用基因芯片技術對65例乳腺癌樣本進行基因檢測，發現不同的乳腺癌類型，其基因表達不同。在此基礎上將乳腺癌根據基因表達和預后進行分類。2003年Sorlie等[3]擴大樣本含量，對115例乳腺癌樣本的多組基因數據進行基因檢測，最終將乳腺癌分為：管腔A型（Luminal A[雌激素受體（estrogen receptor，ER）或孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+），HER-2（-），ki-67增值指數：<14%]），管腔B型（Luminal B）[HER-2（-）型：ER或PR（+），HER-2（-），ki-67增值指數：>14%、HER-2（+）型：ER或PR（+），HER-2（+）]，HER-2過表達型[ER（-）、PR（-）且HER-2（+）]，基底細胞樣型（basal-like）[ER（-）、PR（-），HER-2（-），基底細胞角蛋白（CK）5/6（+）]和正常乳腺樣（normal breast-like）型[ER（-）、PR（-），HER-2（-），CK5/6（-）] 。同時指出上述五種亞型在生物學特性上是完全獨立的，而BLBC由于其特殊的基因表達，其預后較一般浸潤性乳腺癌更差，經血道轉移至腦或肺，多為非特殊類型浸潤性乳腺癌，具有重要的臨床病理意義。

2 BLBC的組織形態學

BLBC的組織形態學特征：①腫瘤細胞組織學Ⅲ級，胞質少呈合體狀，胞核胞質比例高，核仁明顯，核分裂象活躍。②細胞排列呈實性巢狀、片狀、團塊狀及粗大帶狀結構伴有片狀地圖樣壞死，腫塊中央可出現無細胞結構的纖維瘢痕，有學者稱之為中央壞死性乳腺癌[4]。③無腺管的富于細胞的實性結構，周圍有較少的纖維結締組織間隔；大多數表現為推進式生長方式，周圍有大量淋巴細胞浸潤。④可見化生成分。

Felicia等[5]研究髓樣癌時發現，在形態學上，髓樣癌與BLBC有很多形似之處，如推擠式的腫塊邊緣、與周圍組織分界明顯、腫瘤細胞呈合體，可見巨核及奇異核，組織學分級多為Ⅲ級 、大量的淋巴細胞浸潤（大多數為多核）、梭形細胞與鱗狀上皮分化等；基因表達譜及免疫組化標記也顯示多數髓樣癌或伴髓樣特征的浸潤性導管癌也具有基底細胞樣表型。因此，很多學者認為髓樣癌是BLBC一部分，是BLBC的一種特殊亞型。Daniel Wetterskog等[6]研究腺樣囊腺癌時發現，腺樣囊腺癌的組織學特征大體為腫瘤細胞大部分呈篩孔狀排列，形成大小不等的腺樣和囊性腔隙，少部分呈小管狀、條索狀和實體巢狀排列，呈浸潤性生長；腫瘤細胞主要由基底樣細胞構成，胞質少，細胞核圓形或卵圓形，核仁清楚，可見散在的小管。另見形成腺管狀結構的腺上皮和肌上皮細胞，前者大小較一致，胞質淡，嗜伊紅色，核染色質呈細顆粒狀，核仁及核膜清楚。由此推斷出了腺樣囊腺癌可能是BLBC的一種亞型。

3 BLBC的免疫表型

GEP是診斷BLBC的金標準。可目前由于經濟及技術要求高等原因在臨床上推廣困難。故有學者研究用基因表達的相應蛋白即免疫組織化學染色的方法標記，以代替GEP診斷BLBC。

Nielsen等[7]對21例已經被GEP確定為BLBC的組織進行免疫組化標記，通過分析發現將ER、PR、HER2陰性與CK5/6和/或表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性結合能夠準確診斷BLBC，其特異性為100%，敏感性為76%；后又經過基因表達譜和免疫組化標記發現，BLBC的發病率占所有浸潤性乳腺癌發病率的15%～25%。目前，臨床大多采用免疫組化方法來定義BLBC，通常以ER、PR、HER2陰性，CK5/6和/或EGFR陽性為標準。很多人認為CK5/6可以作為BLBC最有效的標志物，但未得到所有人的認同。有研究稱，基底細胞角蛋白（CK5/6、CK14、CK17）等以及EGFR在BLBC中的表達與其發生、轉移和預后有密切的關系。

為了進一步研究BLBC，近年來很所學者應用多種標記物CD44、CD24、重組人膜聯蛋白 1（Recombinant Human Annexin 1 AnxA1）、P-鈣黏附蛋白（P-cadherin）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、轉錄因子（forkhead box C 1，FOXC1）、乳腺癌易感基因（BRCA1、BRCA2）、胃蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（CIP2A）對形態學類似的BLBC進行鑒別分析，發現大多數BLBC會表達其中一種或幾種標志物[8～14]。

4 分子生物學

先前有研究顯示，miR-221/222在基底細胞樣亞型和其他亞型的乳腺癌中的表達不同，miR在基底細胞樣亞型中特有，在上皮組織中的基因表達降低，而在間葉組織中的基因表達增高，一定程度的促使上皮間葉組織的轉化（epithelial mesenchymal transitions，EMT）。進來研究表示，miR-221/222對BLBC的侵襲性有促進作用。FOSL1直接刺激miR-221/222的轉錄。miR-221/222不屬于任一內含子，其可能有自己轉錄的調控，通過下調作用于trichorhinophalangeal 1 （TRPS1）的3'UTR抑制基因表達。TRPS1直接抑制鋅指E盒結合同源盒蛋白 2（zinc finger E-boxbinding homeobox protein 2，ZEB2）的表達導致E-鈣粘附蛋白（E-cadherin）的大量流失和波形蛋白（vimentin）的增多，進而使ZEB2增多來調控EMT[15]。EMT通常被認為是腫瘤細胞具有轉移能力的關鍵因素之一。所以，BLBC有容易發生骨、肺和腦等遠處轉移的生物學行為。

Henne Holstege等人[16]提出BLBC患者與乳腺腫瘤的BRCA1基因突變攜帶者相似，都出現了基因組中小部分的TP53突變，由此得出BRCA1基因突變乳腺腫瘤攜帶者與BLBC患者在基因組情況下相似；同時提出該相似之處能夠增加烷基化劑和PARP抑制劑對腫瘤識別的敏感性。由此得出，有BRCA1基因突變者乳腺腫瘤組織中的GEP與BLBC患者相似。F.Klemm等[17]研究提出WNT信號中的β-鏈蛋白（β-catenin）與BLBC的侵襲性和腦轉移有關，β-catenin在BLBC中的表達比在其他亞型中表達的更頻繁，故推測出該受體可能成為BLBC對靶向藥物更具有吸引力的靶點。各種研究表明了BLBC是相較于其他亞型一種預后更差的浸潤性乳腺癌。Marjo de Graauw等人[18]研究發現AnxA1在BLBC中的表達較小管亞型始終較高，AnxA1 siRNA降低了轉化生長因子TGF-β誘導的信號轉導分子Smad2的磷酸化以及Smad4的核易位，表明AnxA1能夠調控TGF-β信號，異位的AnxA1能夠促使BLBC細胞從間質細胞向上皮細胞形態發生轉變；AnxA1 通過以上機制促進基底樣乳腺癌細胞的轉移形成

5 治療

手術、放療、化療依然是目前腫瘤治療的主要手段。通常認為BLBC由于其免疫表達ER、PR、和HER-2均陰性故對一般的化療藥物、內分泌治療的效果均不佳，更缺乏有效的靶向治療，患者的預后較其他亞型差。目前除了手術和全身系統性化療外，尚無有效治療BLBC的內分泌和靶向治療化學藥物。一些針對BLBC的免疫表型、基因表達和DNA修復通路缺陷的藥物如抗EGFR的藥物、達沙替尼、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly（ADP-ribose）polymerase，PARP）抑制劑等，目前正在臨床研究過程中[21～23]。特別是抗EGFR的藥物Yotsumoto F等[22]的研究顯示肝素結合的EGFR（HB-EGF），其特異性抑制劑CRM197對BLBC的腫瘤細胞凋亡作用明顯，能夠抑制腫瘤生長。CRM197作為靶向治療藥物將為BLBC患者帶來福音。而抗FOXC1藥物和抗P-cadherin藥物也受到臨床學者的高度關注[9，11]。

6 結論

BLBC是通過GEP而鑒定分型的一種乳腺癌亞型。此亞型具有不同于其他亞型的組織形態學特征、免疫組化表達、分子生物學行為，目前仍然以常規化療為主，較其他亞型有更差的預后。故對BLBC靶向藥物的研究迫在眉睫，根據其獨特的分子表達，期待有新的藥物能給患者帶來更佳的預后。

參考文獻：

[1] ParkinDM，BrayF，FerlayJ，et al.Globalcancerstatistics[J].CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74.

[2] Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，et al.Molecular portraits of human breast tum- ours[J].Nature，2000，406（6797）：747.

[3] Sorlie T， Tibshirani R， Parker J， et al.Repeated observati on of breast tumor subtypes in independent gene exp ressi on data sets[J].Proc Natl Acad sci USA，2003，l00（14）：8418-8423.

[4] 喻林，楊文濤，蔡旭，et al.中央壞死性乳腺癌的臨床病理分析[J].中華病理學雜志，2009，38（10）：657-662.

[5] Felicia Marginean， Emad A Rakha， Bernard C Ho，et al.Histological features of medullary carcinoma and prognosis in triple-negative basal-like[J].Modern Pathology （2010） 23.

[6] Daniel Wetterskog，Maria Angeles Lopez-Garcia，Maryou B Lambros， et al .Adenoid cystic carcinomas constitute a genomically distinct subgroup of triple-negative and basal-like breast cancers[ J ].The Journal of pathology ，2012，226（1）：84-96.

[7] Nielsen TO，HsuFD，Jensen K，et al.Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma [J].Clin Cancer Res，2004，010：5367.

[8] 于曉宇，耿敬姝，宋鴻濤，et al.CD44+CD24-/low在基底樣乳腺癌中過表達與其惡性預后的相關性研究[J].實用腫瘤學雜志 ，2013，27（01）：60-64.

[9] Marjo de Graauw， Martine H. van Miltenburg，Marjank K. Schmidt，et al.Annexin A1 regulates TGF-βsignaling and promotes metastasis formation of basal-like breast cancer cells[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2010，107（14）：6340-6345.

[ 10 ] N Liu，Q Yu，T J Liu，et al.P-cadherin expression and basal-like subtype in breast cancers[J].Medical oncology （Northwood， London， England， 2012，29（4）：2606-12.

[ 11 ] Rachel Sharpe，Alex Pearson，Maria T Herrera-Abreu，et al.FGFR signaling promotes the growth of triple-negative and basal-like breast cancer cell lines both in vitro and in vivo[J].Clinical cancer research ： an official journal of the American Association for Cancer Research，2011，17（16） ：5275-86.

[12] Ray PS，Wang JQu Y，Sim MS ，et al.FOXC1 is a potential prognostic biomarker with functional significance in basal-like breast cancer[ J ].Cancer research，2010，70（10）： 3870-3876.

[13] 張銀華，趙峰，楊麗麗，等.BRCA1和BRCA2在基底細胞樣乳腺癌中的表達及意義[J].實用醫學雜志，2011，27（03）：375-377.

[14] 周炳娟，張金庫，趙文明，等.基底細胞樣乳腺癌組織CIP2A蛋白表達臨床意義分析[J].中華腫瘤防治雜志 ，2012，19（13）： 1004-1006.

[15] Stinson S，Lackner M R，Adai A T，et al.TRPsl targeting by miR-22l/222 promotes the epitheIial-to-mesenchymal transsition in breast cancer[J].SCI Signal，2011，4（117）：ra41.

[16] Henne Holstege，Hugo M Horlings.Arno Velds.et al.BRCA1-mutated and basal-like breast cancers have similar aCGH profiles and a high incidence of protein truncating TP53 mutations[J].BMC cancer，2010，10：654.

[17] F.Klemm， A.Bleckmann， L.Siam，et al.β-catenin-independent WNT signaling in basal-like breast cancer and brain metastasis[J].Carcinogenesis，2011，32（3）：434-442.

[18] Marjo de Graauw， Martine H. van Miltenburg， Marjanka K. Schmidt，et a.Annexin A1 regulates TGF-β signaling and promotes metastasis formation of basal-like breast cancer cells[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2010，107（14）：6340-5.

[19]吳燕梅， 鄭唯強，劉夕水，等.KLK5基因在基底細胞樣乳腺癌組織中的差異表達[J].中國現代普通外科進展，2013，16（9）：673-677.

[20]Michael IP，Pampalakis G，Mikolajezyk SD，et a1.Human tissue kallikrein 5 is amember of aproteolytic cascade pathway involved in seminal clot liquefaction and potentially in prostate cancer pro-gression[J].J Biol Chem，2006，281（18）：12743-12750.

[21] Rupert Bartsch，Reinhard Ziebermayr，ChristophC，et al.Triple-negative breast cancer[J].Wien Med Wochenschr，2010，160（7-8）：174-181.

[22] Finn RS，Defing J，Ginther C，et a1.Dasatinib，an orally active small molecule inhibitor of both the src and abl kinases，selectively inhibits growth of basal-type/\"triple-negative\"breast cancer cell lines growing in vitro[J].Breast Cancer Res Treat，2007，105（3）：319-326.

[23] Pal SK，Childs BH，Pegram m，et a1.Triple negative breast cancer：unmet medical needs[J].Breast Cancer Res Treat，201l，125（3）：627-636.

[24] Yotsumoto F，Oki E，Tokunaga E，et a1.HB-EGForchestrates the complex signals involved in triple-negative and trastuzumab-resistant breast cancer[J].Int J Cancer，2010，127（11）：2707-2717.

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