腸易激綜合癥的研究現狀

摘要：腸易激綜合征（ IBS） 是一種多種因素引起的、慢性功能性腸道疾病，其臨床特點為慢性反復發作的腹痛、腹部不適及排便習慣改變。腸易激綜合征的病因、發病機制、診斷、治療的藥物等是研究的熱點，也是難點，對IBS的發病機制以及治療的藥物研究不斷增多，如胃腸道動力異常、內臟感覺超敏、感染、腸道菌群失調、腦-腸軸異常等合并社會心理、免疫等多重因素組成的復雜的網絡系統調節IBS的發生與發展。治療方面包括胃腸道動力調節藥物、氯離子通道的相關藥物、抗抑郁藥等，本文通過閱讀國內外文獻，對腸易激綜合征的病因、發病機制以及治療藥物等方面做一綜述。

關鍵詞：腸易激綜合征；發病機制；治療；研究進展

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一組表現為腹痛或腹部不適伴排便習慣改變為特征的功能性腸病，診斷為排他性診斷，治療手段多為經驗性治療。本文從IBS發病機制和治療藥物等方面大量閱讀了相關文獻，現歸納了如下。

1 腸易激綜合癥的發病機制研究

1.1腸道動力紊亂 腹脹、便秘和腹瀉是IBS最常見的臨床癥狀，胃腸道動力是研究重點。在20世紀80年代就有報道提示IBS患者食管括約肌的張力低于正常，伴有收縮異常，有學者認為IBS患者存在胃排空延遲的現象[1]也有一些學者認為只有伴有消化不良的IBS患者才有胃排空延遲的現象[2] ，還有一些學者認為IBS患者存在小腸運動異常，如：大多數研究認為腹瀉型IBS患者存在小腸運動加快[3] ，便秘型IBS患者小腸運動減慢[4] ，另外有研究顯示腹瀉型IBS患者在消化間期復合移行復合運動有縮短現象存在[5]，有研究發現精神因素，特別是一些負面的因素如焦慮、抑郁、暴躁等都可以引起迷走神經興奮性增高[6]，導致IBS患者腸道運動增強，引起一些胃腸道的腺體分泌增加，導致IBS患者腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的加劇。

1.2內臟感覺超敏 腸易激綜合征患者發生的病理生理機制有多種，內臟敏感性增高為其中之一。主要包括：①一些功能性胃腸病的患者可以感受一些異常的生理刺激，引起一系列消化道癥狀，這些生理刺激對正常的人來說是無法感知的；②對機體受到的\"傷害\"反應超敏，比如對疼痛的反應，特別是對一些與慢性疼痛或反復發作疼痛有關的疾病，如慢性腹痛、食管源性胸痛、功能性腹痛綜合征等，都與內臟感覺超常有密切的關系[7]，近年來，越來越多的研究發現IBS與神經內分泌失調存在著某些聯系，如有研究發現，IBS患者的腸道粘膜下淋巴細胞、CD3、CD4等細胞數量明顯增高，同時，肥大細胞作為腸道常見的炎癥細胞明顯增加，肥大細胞增加導致其釋放的炎癥因子數量增加，導致腸道神經受到異常刺激，在一定程度上參與了IBS患者內臟感覺增敏的形成，有研究發現，模擬IBS的動物腸道的傳入神經興奮的高強度信號[8]，這在一定程度上解釋了IBS 的內臟超敏反應的特點。

1.3感染和腸道菌群紊亂 有研究顯示，約17 %的FD和7 %～32 %的IBS患者有胃腸道感染史，炎癥消退機制存在缺陷可能是感染后胃腸性疾病的主要原因。一方面，炎癥的持續存在不僅可以增加內臟敏性，還可能導致患者Cajal間質細胞 （Interstitial cells of Cajal pacemaker cells， ICC） 形態的改變，以及神經肽含量或其免疫反應神經元數量的增加等，這些改變與患者癥狀的產生有密切關系[9]。另一方面，一些IBS患者腸內細菌過度生長，通過改變白細胞介素10 （Interleukin -10，IL-10）與白細胞介素12（Interleukin-12，IL-12）的比例，導致局部炎性細胞因子增加，從而引起IBS。 Dunlop等研究發現，感染后腹瀉的患者患IBS的機率為13.8%[10]，炎癥的存在容易引起內臟的敏感性增強，還可以促進神經釋放神經因子增強，有IBS患者的腸道菌群紊亂的現象的報道[11]，運用腸道益生菌治療IBS取得了明顯好的療效。

1.4社會心理因素 有研究表明，FGIDs患者中42%～61%伴有心理障礙[12]，相對于其他器質性疾病和正常人群明顯偏高。雖然心理社會因素不是診斷功能性胃腸病的必須條件，但是它卻影響患者對疾病的自身感受、心理和情緒等，且對臨床效果產生一定程度的影響，有研究FGIDs 患者心理社會因素特征的學者得出以下3個結論[13]：①心理應激導致胃腸道癥狀加重；②心理紊亂導致疾病體驗和疾病行為的改變 ；③FGIDs有相應的心理社會后果。近年來，越來越多的學者報道，社會心理因素雖然不是診斷IBS的必要條件，但是目前比較公認的看法是：不良的社會心理因素可以引起IBS的產生及加重IBS的癥狀，Drossman DA[14，15]等研究表明IBS患者心理障礙的發病率明顯高于健康人群，研究認為，心理因素導致消化系統癥狀加重。

1.5腦-腸軸異常 胃腸道的神經系統由中樞神經、自主神經和腸神經共同組成。它們從不同層次把胃腸道與中樞神經系統結合起來。機體通過對腦-腸軸的調解，可以起到調解胃腸道的功能，這種調解方式稱為腦-腸互動 [16]。這種調控不僅精細而且復雜，但是如果其中任何一個環節出現障礙，都有可能引起胃腸功能或結構的損害，進而導致疾病的產生。機體通過腦-腸軸將胃腸道和中樞神經系統聯系起來，機體外界的或內部的感受到的信息通過腦-腸軸系統影響著胃腸道的感覺、運動、分泌、炎癥的產生和進展，目前公認5-羥色胺是濃度降低可以導致精神抑郁和便秘的產生，而5-羥色胺是腦-腸軸的神經遞質之一，有報道顯示，在IBS患者可能存在某種相同的因素導致其中樞神經系統及腸道內5-羥色胺的有效濃度降低[17]，另外，Jackson JL等[18]人對伴有抑郁等心理障礙和便秘的IBS患者進行5-羥色胺再攝取抑制劑治療，結果顯著，說明5-羥色胺在IBS的癥狀產生中扮演著重要的角色。

1.6腸道屏障異常 腸道屏障由機械屏障、免疫屏障及腸道生物屏障組成，機械屏障由腸上皮細胞及細胞之間的連接所組成，對腹瀉型IBS患者口服乳果糖等大分子物質，并收集患者的24h尿量，檢測其排泄率，并用超微電子顯微鏡觀察患者的結腸及回腸粘膜的上皮細胞，發現IBS患者小腸及結腸粘膜的通透性增高[10]，結腸及回腸上皮細胞之間的連接增寬，提示，IBS患者存在機械屏障異常[19]；腸道正常的菌群組成了腸道的生物屏障，Matto[20，21]等研究發現IBS患者的大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌減少，但是厭氧菌、大腸埃希菌等增加的現象，用益生菌制劑治療IBS可以明顯改善腸道通透性的異常[22]；胃腸道的免疫屏障由相應的淋巴組織及抗體構成，國外一研究發現，有些IBS患者存在粘膜固有免疫基因表達異常[23]，腸道粘膜內T淋巴細胞、嗜鉻細胞明顯增生、活化[24]，這些都提示IBS患者存在免疫屏障異常。

1.7遺傳及環境因素 臨床醫生發現IBS患者的家屬患IBS的幾率比沒有IBS患者的家庭幾率高，Locke的一項調查研究發現：在IBS 患者的一級親屬中， 患IBS危險度的OR值（2.3）明顯高于患消化不良的OR值（1.8），這項研究提示IBS具有一定的遺傳性，有研究的結果示：同卵雙生者患功能性胃腸病的幾率高于雙卵雙生者，同卵雙生者共同發生功能性腸病比率為33.3%，而這個數據在雙卵雙生者中僅為13.3%。Levy RL的大數據調查研究結果表明，同卵雙生者和雙卵雙生者患IBS的幾率分別為17.2%和8.4%。我們可以看出同卵雙生要比雙卵雙生者患IBS的幾率高。家庭生活環境因素對于IBS的產生及發展來說也是一個重要的因素，幾個研究結果提示父母有IBS病史，對于子女來說是患IBS的一個危險因素。

1.8 飲食與IBS 食物不耐受與IBS的相關研究是近年來的研究熱點，有研究表明約33～66%的IBS是食物不耐受導致的[25～27]，許多醫學工作者們懷疑食物不耐受可能與IBS有某種程度的關系。歐洲[28]的研究已經證實食入特定的食物或食物添加劑后可引起IBS，因為IBS患者的癥狀會因為飲食而加重，所以患者會不會因為飲食加重疾病的進程？患者該如何合理飲食才能減輕或治愈IBS？近年來的研究發現，飲食習慣不良和膳食結構不合理可以加劇IBS患者的臨床癥狀，研究表明約80%的IBS患者對一種或幾種食物有不耐受反應，因此，醫學家和營養學家認為，合理、健康的飲食結構可有助于減輕IBS患者的腹痛、腹瀉等胃腸功能紊亂癥狀。對引起IBS患者一系列癥狀的飲食因素進行探索，對IBS患者的飲食進行調整應成為診治IBS一個重要的方面。多年來的研究發現，一些IBS患者進食某些或某種食物后可以誘發或加重其臨床癥狀，盡管有很多關于IBS患者飲食指導的文獻，但是對IBS患者給出飲食建議還是有一定的困難，高蛋白飲食容易導致患者腹瀉，進食纖維過多或過少可能引起胃腸功能紊亂，流行病學研究證實，IBS患者腹部受涼或食用生冷的食物后腹痛和腹部不適的癥狀加重，李延青等[29]發現，腸道內受到冷刺激可以導致IBS患者內臟感覺超常，印度研究發現，刺激性食物可以使IBS患者的內臟感覺閾值下降，從而加劇患者的癥狀，因此，IBS患者應該忌食生、冷、辛、辣食物。多數IBS患者進食脂肪食物后腹瀉加重，Sarez[30]等發現在進高脂肪等高熱量食物后，實驗組同時給予胰酶微膠囊制劑，較給予安慰劑的對照組消化道癥狀明顯改善 ，因此，我們推測脂類消化吸收不全可能會導致IBS臨床癥狀的加重，近年來酒精對胃腸道的影響引起了醫學界的重視，研究表明，酒精中毒可以使腸道通透性增加。

近年來一些西方變態反應研究的人士主張采用輸回飲食療法（rotarydiet） [31]，即建議患者除去致敏食物后設計一組食譜，要求患者在5～7d輪回食用一遍.經過一段時間的輪回，可以起到預防新的食物不耐受，也可使原已致敏的食物，禁食期間因為體內的特異性致敏抗體降解消失，以達消除過敏的目的。雖然食物過敏在臨床上表現各不相同，但其共同特征是腸通透性增加，即腸道收到了一定的損害，導致原本無法吸收的其它大分子物質的吸收也增加，從而導致多種食物過敏的發生，形成惡性循環[32]，因此，在治療食物過敏的同時還應注意保護胃腸粘膜功能，盡量早發現腸道屏障功能的損害，并予及時治療，可能對減少食物過敏腸外癥狀以及其它種類食物過敏的發生有一定幫助。

研究發現：在IBS患者的血液中檢測到某些食物IgG抗體濃度會明顯升高。根據上述現象W.Atkinson[33]設計了一個實驗，該實驗依據食物特異性IgG抗體來剔除某種不耐受食物，觀察IBS患者的治療效果 ，發現IBS患者的癥狀有了顯著的改善，患者的疼痛程度得到了明顯的改善 （P<0.001），疼痛次數減少（p=0.034），腹脹程度減輕（P<0.001）。但是對照組效果不明顯。國外研究顯示，BS患者，根據食物特異性IgG4指導的限制性飲食，可以明顯改善癥狀，患者的直腸的順應性也得到的明顯的改善[34]，我們認為根據食物特異性IgG抗體指導的飲食療法來治療IBS是有一定意義的，但也有學者對此持懷疑的態度[35]，值得更進一步的研究，

1.9其他 國外有關于在男女不同性別IBS患者的癥狀表現不同的報道，男性以腹瀉為主，女性則以便秘為多數[36]，IBS在女性的發病率明顯高于男性[37]。有學者提出，IBS的發生、發展是神經、免疫、內分泌等多個系統共同作用的結果，不同的環節出現異常導致不同的臨床表現，

2腸易激綜合征治療的研究進展

2.1調解胃腸道動力的藥物 5-羥色胺（5-HT），既是一種神經遞質，又是一個胃腸道系統能分泌的激素。在胃腸道廣泛分布，95%的5-HT分布在腸道，主要存儲于腸嗜鉻細胞中，一旦釋放，這種信號分子將作用于5-HT受體。5-羥色胺在啟動和維持腸道蠕動，調節腸壁分泌功能，調制腸道和中樞神經系統感覺信號中發揮重要作用[38，39]。5-羥色胺受體抑制劑如阿洛司瓊、替加色羅等，但是前者因為可以導致嚴重藥物相關便秘和缺血性結腸炎曾經被祛除市場，2002年批準阿洛司瓊在非常嚴格的處方限制下可以用于治療嚴重的IBS-D以減輕患者腹痛，后者因容易引起中風、增加患心絞痛風險的因素被禁用[40，41]。

2.2氯離子通道增敏劑 幾乎所有的細胞都有氯離子通道，參與細胞的多種功能，尤其是腸上皮細胞頂面的CLC-2通道，它負責氯離子運輸和液體分泌，增強CLC-2通道的活性可以增加糞便的水分含量，促進排便，代表藥物如魯比前列酮，一Ⅲ期臨床研究示魯比前列酮可以大大改善IBS患者的腹痛、腹瀉及便秘等癥狀。

2.3 阿片類受體藥物 目前較新的阿片受體配體藥物，包括K-阿片受體激動劑和μ-阿片受體拮抗劑，通過對其調制來影響內臟的敏感性，阿西馬多林為K-阿片受體激動劑，它可以明顯改善女性IBS患者的腹痛和腹脹；甲基納曲酮和愛維莫潘是μ-阿片受體拮抗劑，研究表明前者在治療阿片類受體藥物引起的便秘有較好的療效[42]，后者可以有效的治療腸道功能紊亂，但是，愛維莫潘可以引起心血管不良事件和腫瘤發生，因此，其研發被停止[43]。

2.4益生菌制劑 IBS患者腸道免疫系統屏障及生物系統屏障存在一定的破壞[20～24]，這為用免疫制劑治療IBS提供了理論基礎，益生菌制劑和抗生素等已經廣泛用于臨床來治療IBS，如益生菌制劑培菲康、枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊等治療IBS的研究發現，通過益生菌制劑改善IBS患者腸道菌群可以明顯改善患者的臨床癥狀[44～46]。

2.5 抗生素 彭頌興，楊偉昂等研究抗生素聯合益生菌制劑治療IBS患者得出：益生菌劑治療和一般治療均能緩解腹瀉型腸易激綜合征患者的臨床癥狀，但聯合治療緩解作用更顯著且持續時間更長。

2.6 其他 抗抑郁藥在治療IBS方面起著重要的作用，如黛力新等抗抑郁藥在臨床上的廣泛應用，此外，還有一些新藥如促皮質素釋放激素拮抗劑、速激肽受體拮抗劑以及γ-氨基丁酸類似物等正在臨床的研發中。

3展望

綜上所述，IBS的發病、發展示多種因素共同作用的結果，不是單方面的一個機制能解釋清楚的，IBS在社會-心理-生物模式的綜合作用下，由多個機體的系統：如神經系統、免疫系統、內分泌系統等組成的復雜系統共同參與調節，如果某個環節出現問題可能就會引起IBS的發生，而不同系統環節管理不同的癥狀，因此，不同的系統出了問題，就會產生不同的臨床癥狀，根據目前對于IBS發病機制的研究成果我們不難得出，IBS發病是多因素作用的產物，但是，我們仍然有理由相信，在不久的將來，隨醫學研究水平的提高，人們對于疾病的研究和認識會更深一步，那么，對于IBS的病因、發病機制等的認識也會越來越全面。

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