黏附分子CD44與頭頸部惡性瘤關系的研究進展

細胞黏附分子（cell adhesion mdecules CAM）是指細胞產生、存在于細胞表面、介導細胞與細胞間或細胞與基質間相互接觸和結合的一類分子。一般分為免疫球蛋白、整合素、超基因家族、鈣粘附素、選擇素和CD44。其中CD44是尚未歸類的一類重要的黏附分子，是將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的膜分子由國際白細胞分化抗原協作組會議統一命名的。 1980年由Dalchau等[1]通過單克隆抗體技術檢測研究發現。CD44分子分布廣泛，主要存在于T細胞中的記憶T細胞，正常情況下，發揮的功能是淋巴細胞向炎癥部位和黏膜相關淋巴組織歸位、黏附細胞外基質（ECM）、介導淋巴細胞的歸巢等。近幾年發現，多數惡性瘤的轉移、侵襲都與CD44分子有著密切的聯系， CD44分子在這些惡性瘤細胞表面都有異常表達。

1 CD44的生物功能

CD44促進成纖維細胞和淋巴細胞與細胞外基質的黏附；參與細胞之間的黏附；參與淋巴細胞的活化；介導淋巴細胞歸巢或再循環，即作為歸巢受體（homing receptor）介導淋巴細胞在淋巴液和血液間的運行；和細胞骨架蛋白相結合后，參與細胞的運動和細胞內外的信號傳導，而且通過胞質尾部外顯子的變異拼接，使其發揮不同的轉導功能；與透明質酸結合并中和，使間質組織成分更新；可以調節細胞對藥物的敏感性，以及調節藥物的吸收性。部分CD44分子可以調節細胞膜通道，和惡性瘤轉移有著密切的關系[2-3]。

2 CD44與頭頸部瘤的關系

頭頸部腫瘤（head and neck cancers， HNCs）是全球最常見的腫瘤之一，全世界發病率約14/10萬，每年新發病例約50萬。我國是高發國家，約占全身惡性腫瘤的10%[4]。盡管CD44細胞雖然只占全部頭頸部腫瘤細胞不到10%，但這部分CD44+細胞可以通過自我更新，形成極強的克隆形成能力。具有起始腫瘤能力的這些細胞，通過流式細胞儀成功分離出喉癌細胞系的側群細胞，并且證明了CD44分子可能是頭頸部鱗癌腫瘤干細胞表面標記物之一。大量研究證實其在卵巢、乳腺、肺部、胃腸等多種腫瘤中過表達[5，6]，那么CD44在HNCs中發揮什么作用呢，現綜述如下。

2.1 CD44與口腔鱗癌 CD44v6在正常口腔黏膜中呈陽性表達，研究認為[7]CD44v6的陽性表達率與口腔鱗癌的轉移能力呈正相關關系。Sato等[8]對四種口腔鱗癌細胞的CD44V6表達進行了檢測，在CD44V6高表達的細胞中，加入CD44V6抗體可增強其侵襲能力，而對CD44V6低表達的細胞則無此作用，提示CD44V6表達降低可能減弱細胞之問的黏附作用，使腫瘤細胞易脫落，從而提高其侵襲能力。而Zhang等[9]也發現在口腔鱗癌中也存在這樣的一群細胞，并且還通過反轉錄-聚合酶鏈反應發現了CD44在側群細胞中高表達，由此推測，CD44可能作為口腔鱗癌腫瘤干細胞的表面標志物。

2.2 CD44與食管癌 Liu等[10]報道了食管癌組織中的CD44v6呈高表達，在其侵襲、淋巴結轉移方面起一定作用。Chai等[11]用免疫組化測定71例食管鱗狀細胞癌中CD44v6的表達，結果顯示CD44V6在食管鱗狀細胞癌的表達陽性率是82%，同時也發現其表達與腫瘤的分化程度以及淋巴結轉移關系密切。沈鴻彬等[12]應用免疫組化檢測了24例正常食管黏膜、94例食管鱗癌組織中CD44v6的表達情況，發現食管癌組織中CD44v6的陽性表達率與正常食管黏膜組織相比有統計學差異（4.2%vs76.6%）。隨著浸潤深度和臨床分期的增加，CD44v6表達增多；同時其在淋巴結轉移陽性的癌組織中表達高于無淋巴結轉移組（90.0%vs61.4%）。表明CD44v6的表達均與食管癌發生、發展及侵襲轉移密切相關，可作為評價食管癌生物學行為的指標。

2.3 CD44與鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC） SU等[13]用流式細胞儀檢測發現CD44+細胞占到NPC細胞株的52.5%，且CD44中的陽性細胞陰性細胞具有更強的增殖能力，對放化療的抵抗性更強，表現出干細胞樣特性。孫德宇等[14]報道容易發生淋巴結轉移的NPC組織中CD44呈高表達狀態，而且對放療的敏感性也更差。因此，CD44可用作臨床檢測NPC轉移的相關標志物。LUN等[15] 研究顯示CD44陽性NPC細胞比CD44陰性細胞對化療藥物更具抵抗性，而且成球率更高，可以表現出TSC的特性；JANISIEWICZ等[16]也報道CD44陽性NPC細胞可分化成CD44陰性細胞，且CD44陽性細胞在異種移植模型中表現出更強大的致瘤能力，并與NPC患者局部治療失敗/復發時間減少有關。

2.4 CD44 與腦膠質瘤 大量的研究可以表明，CD44與腦腫瘤有著密切的關系。CD44主要以標準型存在于正常的人腦組織細胞中，拼接變異體的表達相對較低[17]。在腦腫瘤細胞中，CD44的存在形式大致相同。Kaaij等利用細胞計數方法檢測了多種腦膠質瘤細胞中CD44的存在形式，通過免疫組織化學染色方法檢測了不同人腦腫瘤的冰凍標本，結果顯示：受檢的腦腫瘤及細胞系中有CD44s、CD44v4、v5、v10的表達，都沒有CD44v6的表達，而且CD44v5與腫瘤的惡性程度呈正相關表達，也就是說腫瘤惡性程度越高CD44v5的表達量也越高[18]。Oz等對多種膠質瘤臨床標本中CD44的定位檢測發現：CD44s主要位于膠質瘤細胞的細胞膜上，且膠質瘤級別越高、越靠近血管，陽性細胞染色越深即CD44s表達越高[19]。

3 展望

CD44能否作為頭頸部惡性瘤表面特異性標志物目前尚有爭議，其在頭頸部惡性瘤中的作用可能取決于腫瘤的具體位置，需要更嚴格更大樣本的研究來探討CD44表達在頭頸部惡性瘤臨床應用中的實用性。在未來腫瘤的早期預測、診斷、病情判斷、轉移潛能與估計預后等方面CD44均有巨大的潛在價值，需要更多的投入和深入研究。

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編輯/馮焱