左炔諾孕酮宮內緩釋系統的研究進展

左炔諾孕酮宮內緩釋系統（levonorgestrel releasing intrauterine system LNG-IUS；商品名：曼月樂）：是一種新型的載有激素的宮內節育系統，外觀呈T型塑料支架，橫臂和縱臂長32mm，主干縱臂長19mm，含有左炔諾孕酮52mg，在宮腔內發揮局部孕激素避孕作用，實現孕激素的非全身給藥，而且開辟了其在非避孕領域的許多新的應用。

1 LNG-IUS的發展歷史

LNG-IUS是由芬蘭的leiras公司研發生產，1990年在芬蘭通過國家批準認證，2000年得到美國食品藥監局批準。目前已經在88個國家中主要作為避孕工具使用，在一些國家中也被用來治療功能失調性子宮出血和絕經后激素替代治療中保護子宮內膜。在2000年的第16屆世界婦產科學會上，曼月樂被認為是“自口服避孕藥發明以來，可逆避孕方法最重大的進展”。

2 LNG-IUS避孕作用的研究

2.1LNG-IUS的避孕原理 LNG-IUS發揮避孕作用是由于每日釋放20μg的LNG在子宮發揮局部孕激素作用，主要是其對子宮內膜的抑制作用。同時還可以拮抗雌激素對宮頸腺體的作用，使宮頸黏液變稠；抑制精子在子宮和輸卵管內的活力和機能，阻止受精[1]；抑制部分女性的排卵。因此，LNG-IUS發揮高效的避孕作用是多重因素作用的結果。曼月樂使用期限為5年[2]，安全避孕有效率幾近100%，甚至比女性絕育更有效，而且取出后生育能力立即恢復。

2.2LNG-IUS的避孕效果研究 左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）具有作用時間長，使用方便并具有口服避孕藥高效性的特點。大量研究表明，LNG-IUS能夠有效地防止意外妊娠的發生，總妊娠率為0～0.3/100婦女年，5年異位妊娠率為0.2/100婦女年[3]，可以達到與絕育術相媲美的避孕效果[4]。LNG-IUS在避孕效果，帶環的不良反應等方面不僅優于Tu380 IUD[5]，同時可以降低痛疼發生率，顯著減少月經出血量，提高血紅蛋白濃度，改善貧血癥狀，被認為是當今效應成本最優的避孕產品之一。

3 LNG-IUS的非避孕作用

3.1抑制子宮內膜增生過長 子宮內膜增生過長往往是由于子宮內膜長期受到單一雌激素的刺激，而缺乏孕激素的拮抗所致。主要臨床癥狀可以表現為各種類型的月經的異常，如不規則的子宮出血，月經量不定，月經期延長甚至大出血等。目前臨床上治療子宮內膜增生過長的方法中，運用最多的為長期應用口服孕激素抑制子宮內膜增生。但強效的口服孕激素，長期大量使用可以產生較大的副反應，患者多難以耐受，而作用弱的孕激素副反應雖然較小，但起效也相對較緩慢。PhilliPs等研究顯示LNG-IUS對子宮內膜形態學的作用具有特征性和相對穩定性[6]，可以廣泛應用。

3.2治療月經過多 大多數的月經增多是由內分泌失調引起的異常子宮出血。目前治療月經過多的方法多樣，如子宮切除術﹑子宮內膜消融術﹑宮腔放置LNG-IUS和口服藥物治療等。而相對其他治療方法，LNG-IUS發揮局部高效孕激素作用，使子宮內膜受到強烈抑制，從而有效地減少月經量出血量。LNG-IUS是一種治療月經過多有效﹑安全﹑無創傷，并且可以長期使用且依從性較好的選擇。研究表明，LNG-IUS具有高效長期的避孕作用兼生育能力的可逆性，無創性，對于功能失調性子宮出血引起月經過多的患者，可建議作為臨床一線治療方法[7]。

3.3激素替代療法（HRT）中的應用 激素替代療法過程中，不受拮抗的雌激素可以增加子宮內膜癌的風險[8]。子宮完整的婦女需要孕激素保護子宮內膜，這些孕激素作為HRT的第二種成分發揮作用最終進入系統循環，能引起類固醇樣的副作用，比如情緒改變，體重增加，暫時停經，突破性出血。這些副作用會降低依從性，從而使得患者終止整個治療。解決患者既需要孕激素來保護子宮內膜，又需要以一種對乳腺作用最小的方式到達子宮內膜，發揮作用。這可以通過直接內膜給藥途徑來實現。在使用LNG-IUS時，子宮內膜的藥物濃度較高，遠超過左炔諾孕酮全身用藥[9]。在圍絕經期婦女中使用LNG-IUS聯合補充雌激素，既可抑制子宮內膜增生，又能有效緩解血管舒縮癥狀[10]。

3.4治療子宮內膜異位癥和子宮腺肌癥的作用 子宮內膜異位癥和子宮腺肌癥是婦科常見病。臨床上常表現為慢性盆腔痛、性交痛、繼發漸進性加重的痛經、月經異常、子宮增大及不孕等。長期以來，一直沒有較理想的保守治療方法。目前常采用GnRH-a藥物治療和子宮內膜切除術[11]。GnRH-a是治療子宮內膜異位癥的經典藥物，但其價格昂貴，且治療副作用較大，長期應用可以帶來體內低雌激素水平狀態與骨質丟失，而且停藥后癥狀容易復發[12]。而子宮內膜電切術雖可改善月經異常，但往往不能解決痛經問題。故仍有很大一部分患者因月經改變和/或痛經無明顯好轉而不得不切除子宮。LNG-IUS緩慢而穩定地向宮腔內釋放低劑量的左旋炔諾孕酮，使內膜雌激素受體的合成受到抑制，使子宮內膜對血循環中的雌二醇失去敏感性，從而較強的拮抗在位和異位的子宮內膜增生[13]。

3.5LNG-IUS聯合他莫昔芬治療乳腺癌 患有雌激素受體陽性乳腺癌的婦女，他莫昔芬是雌激素受體陽性的乳腺癌最常用的輔助治療方法，不幸的是，他莫昔芬也增加絕經后子宮出血，子宮內膜增生，息肉，子宮內膜癌的風險。研究發現LNG-IUS能拮抗他莫昔芬對子宮的作用，保護子宮內膜。LNG-IUS可以顯著的抑制子宮內膜，在服用他莫昔芬，輔助治療乳腺癌的婦女中，可以預防子宮疾病的發生。

4 使用LNG-IUS的副反應

有文獻報道大多數患者在放置LNG-IUS初期，會出現月經異常，常常表現為不規則陰道點滴狀出血或經期延長，發生率達46.19%[14]，甚至發生突破性大出血。可能與LNG-IUS的機械性壓迫引起子宮內膜和血管內皮損傷有關[15]。

此外，放置LNG-IUS也會出現閉經現象。LNG-IUS引起閉經，不是由抑制卵巢排卵功能導致，而主要是通過局部高濃度孕激素對子宮內膜直接的、局限性的抑制實現。這種閉經一般可在3個月內自行消失。LNG-IUS取出后，月經功能可以很快恢復，并且對全身內分泌影響不大。放置LNG-IUS后的不良反應還會表現為下腹痛、陰道分泌物改變和乳房脹痛、頭痛﹑情緒低落、痤瘡或色素沉著以及體質量增加等。這些情況一般出現在使用初期。

綜上所述，經過多年的隨訪研究，宮腔內局部使用孕激素給藥的安全性已經得到證實。LNG-IUS可安全、有效地應用于避孕。其在治療子宮內膜內異癥和子宮腺肌癥，月經過多，以及激素替代治療中對子宮內膜的保護等方面的療效得到的諸多認可。由于LNG-IUS的局部緩慢給用方式，與口服激素類藥物相比更安全，不良反應的發生率更低。與手術治療相比，療效相似，且創傷小，最重要的是能保留婦女的生育功能。總之，LNG-IUS在非避孕方面的應用，為LNG-IUS的使用開辟了新的領域。

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