益賽普聯合甲氨蝶呤治療頑固性白細胞碎裂性血管炎1例

1臨床資料

患者女性，49歲，因\"全身反復出現皮疹伴瘙癢、疼痛5年，加重15d\"于2010年07月21日入院。5年前無明顯誘因出現雙下肢散在紫紅色皮疹，其間可見少量水泡，水泡自行破裂后引起皮疹面積擴大，并伴瘙癢、疼痛，就診于\"某醫附院皮膚科\"考慮\"皮膚癢疹\"，予口服\"抗過敏藥物\"及\"對癥止癢\"治療后癥狀無緩解（具體治療及用藥不詳），隨后皮疹蔓延至臀部及上肢，但以雙下肢為多，再次就診于\"某醫附院皮膚科\"，行皮疹處皮膚病理活檢示：表皮角化過度，棘層肥厚，真皮膠原增生變性，真皮淺、中層較多致密的嗜中性細胞及淋巴細胞浸潤，有核塵，部分血管變性壞死，紅細胞碎裂溶解。診斷\"白細胞碎裂性血管炎\"，予口服\"火把花根\"調節免疫，靜滴\"杏丁\"改善循環等治療后病情有所改善。曾于\"某醫院\"住院予大劑量\"糖皮質激素\"后皮疹減少，但減量后即反復，常期維持服用\"甲潑尼龍\"30mg/d。6月前上癥加重，再加用甲潑尼龍片60mg/d治療及\"內服中藥\"治療后病情好轉，半月前患者將\"甲潑尼龍片\"減至20mg/d后病情復發加重，皮疹擴展至頭面部及頸部，伴瘙癢、疼痛，部分皮疹破潰、滲液，由門診收住入院。患者30年前體檢時發現\"慢性乙型病毒性肝炎\"，現肝功能仍有輕度異常。入院時查體：全身從頭皮至足背可見斑片狀大小不等紫紅色皮疹，其間可見水泡，部分水泡破潰，有少量溢液，皮疹有觸痛，脊柱四肢無畸形，雙膝關節壓痛，磨臏試驗（+），浮髕試驗（-），關節活動無受限。實驗室檢查：自身抗體各項檢查均為陰性；皮膚活檢：皮膚角化過度，角化層內局灶性粒細胞滲出形成小膿腫，顆粒層增厚，棘細胞層變薄，上皮腳變平，部分基底細胞液化；真皮淺層的色素失禁；真皮淺層小血管增生，伴少量淋巴細胞及組織細胞浸潤，血管周圍間質有多量核塵形成；免疫熒光：IgA、IgG、IgM和C3陰性。血常規：PLT 60.00×109/L，N：41.80%。肝功：谷草轉氨酶：77U/L，直接肛紅素：6.9umol/L，γ谷氨酰轉肽酶77.0U/L。ESR、CRP正常。肝炎標志物：HBsAg（+）、HBcAb-IgM（+）。乙肝病毒DNA：病毒中等量復制。診斷：①皮膚白細胞碎裂性血管炎；②慢性乙型病毒性肝炎。治療予復方甘草酸苷保護肝功能，甲潑尼龍維持24mg/d（原劑量），加用沙利度胺15mg，1次/d口服，鋁碳酸鎂保護胃粘膜，用藥1w后病情無改善，并出現雙下肢水腫，考慮為沙利度胺副作用，予停沙利度胺，加用秋水仙堿0.5mg，2次/d口服，雙下肢水腫消退，但全身皮疹仍無改善，并出現散在較大的水泡，停用秋水仙堿，予拉米夫定抑制乙肝病毒復制，復方甘草酸苷保肝治療，監測肝功能的基礎上給予TNF-α抑制劑（益賽普）皮下注射，25mg，2次/w，甲氨蝶呤10mg， 1次/w口服，病情明顯改善，8w后TNF-α抑制劑改為25mg，1次/w，維持治療。3個月后患者皮疹逐漸減少至消退，皮膚平整，但仍有褐色色素沉著，肝功能正常，乙肝病毒量復制量減少，甲潑尼龍片減量為12mg，1次/w。治療6個月后將甲氨蝶呤減量為7.5mg，1次/w，益賽普減量為25mg，1次/2w，病情平穩，此后甲潑尼龍片每2w減2mg，減至4mg/d，停用益賽普，甲氨蝶呤7.5mg/w，繼續用藥3個月停服甲潑尼龍片，以甲氨蝶呤7.5mg/周維持治療，現已隨訪4年，病情未出現反復。

2討論

白細胞碎裂性血管炎（leucocytoclastic vasculitis，LV）是一種組織病理學名稱，指由多種原因引起的以累及皮膚小血管為主的壞死性血管炎。LV又稱為變應性血管炎、超敏性脈管炎、皮膚小血管炎等。LV是一種免疫復合物介導的小血管炎，發病過程中各種炎癥因子的產生（白三烯、組胺、凝血酶、B4、IL-1、IL-6、IFN、INF-α）使中性粒細胞大量浸入組織中，并誘導內皮細胞的合成，表達相關的粘附分子，引起內皮細胞及管壁炎性浸潤[1]。該病的組織病理學特征有以下特點：①病變在真皮內；②真皮內有大量中性粒細胞浸潤，并有大量核塵；③真皮內部分血管壁纖維蛋白樣壞死，血管壁紅染、碎裂，血管腔內血栓形成，可見紅細胞外滲。其臨床特征是多形性皮疹，包括紅斑、紫癜、丘疹、風團、水皰、血皰、網狀青斑、結節、壞死和潰瘍等。其病因有感染（包括病毒-甲、乙、丙型肝炎病毒、EB病毒、單純皰疹病毒），細菌：溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、結核抗菌、麻風桿菌等），真菌：白色念珠菌，原蟲，蠕蟲等，尤其是乙肝病毒、丙肝病毒及腸道病毒感染（占15%～20%）；藥物（如非甾體抗炎藥、磺胺、青霉素、奎諾酮類藥物、頭孢克洛、雙氫克尿塞、口服避孕藥等（占10%～15%）及免疫異常包括冷球蛋白、高丙種球蛋白血癥、遺傳性C2補體缺乏癥等；部分病人伴有自身免疫病、腫瘤（占2%～5%）。其余的則為特發性（占45%～55%）[2]。非甾體抗炎藥、糖皮質激素、秋水仙堿等常規治療后可于數周內恢復，但亦有病情遷延反復，如本例患者。TNF-α是炎癥級聯反應中處于中心位置的細胞因子。益賽普是可溶性人二聚體融合蛋白，可與血漿中可溶性的TNF-α以及細胞膜表面的TNF高親和結合并中和其作用，使TNF-α喪失生物活性[3]。近年來益賽普聯合甲氨蝶呤在治療風濕性疾病中取得顯著的療效，基于此觀點，應用益賽普聯合甲氨蝶呤來治療本例因糖皮質激素而反復發作的白細胞碎裂性血管炎，取得療效。值得提醒的是治療中同時應注意病因治療，結合該患者發病特點，考慮慢性乙型病毒性肝炎感染為發病的主要因素，故治療該病同時應兼顧抑制乙肝病毒復制及保護肝功能等治療。

參考文獻：

[1]Zimmerman GA，Hill HR.Inflammalory mexliators St Inmlate granulocyte ad-herence to Cultured endothelial cell[J].Thromb Res，1984，35：203-217.

[2]Fiorentino DF.Cutaneous Vasculitis[J].J AmAcad Dermatol，2003，48：311-340.

[3]MaksymowychWP，Poole AR，Hiebert L，et al.Etanercept exerts beneficial effects on articular cartilage biomarkers of degradation and tumover in patients with ankylosing spon-dylitis[J].JRheumatol 2005，32（10）：1911-1917.編輯/王海靜