急性心肌梗死臨床藥物治療研究進展

摘要：急性心肌梗死是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧所引起的心肌壞死。臨床上多有劇烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯類藥物不能完全緩解，伴有血清心肌酶活性增高及進行性心電圖變化，可并發心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。本病在歐美最常見，美國每年約有150萬人發生心肌梗死。中國近年來呈明顯上升趨勢，每年新發至少50萬，現患至少200萬。

關鍵詞：急性心肌梗死；藥物治療；研究進展

急性心肌梗死多發生在冠狀動脈粥樣硬化狹窄基礎上，由于某些誘因致使冠狀動脈粥樣斑塊破裂，血小板在破裂的斑塊表面聚集，形成血塊（血栓），突然阻塞冠狀動脈管腔，導致心肌缺血壞死[1]。另外，心肌耗氧量劇烈增加或冠狀動脈痙攣也可誘發急性心肌梗死，常見的誘因包括過度勞累、情緒激動、暴飲暴食、寒冷刺激、便秘、吸煙酗酒等[2]。本文就AMI患者藥物治療的研究進展情況進行詳細論述如下。

1 溶栓治療研究進展

1.1溶栓時機 對于AMI患者來說應該盡早進行溶栓治療，FTT實驗中45000例溶栓AMI患者資料分析發現，發病6h內溶栓患者病死率下降3%，發病7～12h溶栓患者病死率下降2%，發病13～18h內溶栓患者病死率下降1%以下。也有數據研究表明溶栓治療時間每拖延1h，100例患者中死亡病例增加1.6例。臨床試驗也證明在發病12h內溶栓，患者心功能、預后、病死率等都將獲益，尤其是前壁心肌梗死、心率>100次/min、低血壓、糖尿病患者獲益更大[3]。總之，AMI患者溶栓治療越早，獲益越大，發病6h以內是溶栓治療的最佳時機。

1.2溶栓藥物研究進展 第一代溶栓藥物尿激酶對比鏈激酶溶栓效果比較，兩組30d死亡率分別為5.7%、6.7%，死亡率差異具有統計學意義（P<0.05），但尿激酶組腦出血發生率0.9%高于鏈激酶組0.3%，而腦梗死發生率0.5%低于鏈激酶組1%。研究表明尿激酶治療心肌梗死時，其90min相關梗死動脈開通率71.80%明顯高于鏈激酶組開通率48.0%，差異具有統計學意義（P<0.05）[4]。Rt-PA（重組組織型纖溶酶原激活劑）作為第二代溶栓劑，其中代表藥物為阿替普酶，阿替普酶溶栓速度更快，不僅能溶解新鮮血栓，還能溶解持久性血栓，而且無抗原性，能重復使用。有研究鏈激酶、安慰劑、阿替普酶應用90min后冠脈造影灌注效果發現rt-PA組患者再灌注率最高[5]。r-PA（瑞替普酶）是第三代纖維蛋白溶栓劑，研究表明r-PA組冠脈造影TIMI3級62.7%明顯高于rt-PA組49.0%，差異具有統計學意義（P<0.05）。r-PA與鏈激酶比較，兩者溶栓效果相近，但前者過敏較少、不良反應低[6]。

1.3聯合溶栓治療 SPEED研究發現與rt-PA單獨溶栓治療相比，低劑量rt-PA聯合阿昔單抗治療AMI能使梗死冠脈盡早實現再灌注。還有研究發現t-PA聯合阿昔單抗或依諾肝素能顯著降低AMI患者缺血并發癥的發生率。T-PA聯合低分子肝素能增加AMI患者再通率，降低再梗死率及死亡率，同時不會因此增加腦出血發生率[7]。與鏈激酶單獨溶栓相比，鏈激酶聯合低分子肝素治療AMI時ST段下降更加明顯，TIMI3級血流也明顯增加，心肌再梗死、心絞痛、死亡等心臟事件都明顯減少。

2 抗血小板治療研究進展

2.1環氧化酶抑制劑 抗血小板治療藥物中最常用的就是阿司匹林，主要藥效機制就是抑制環氧化酶、阻礙花生四烯酸演變成血栓素A2[8]。環氧化酶乙酰化后不能在血小板生存期獲得補償，每天服用低劑量阿司匹林具有累積性抗血小板活性作用。ISIS-2實驗結果表明阿司匹林對AMI患者來說可降低血管性死亡率23%，還能非致死性再梗死及卒中發生率降低50%以上，治療期間未出現出血性卒中等并發癥，而且這種益處會持續10年隨訪期。阿司匹林雖然能抑制環氧化酶的抗血小板聚集，但可能與其他藥物聯用能更好防治疾病發生、發展。

2.2血小板ADP受體拮抗劑 常用的是噻氯匹定、氯吡格雷等，這些都屬于噻恩并吡啶類化合物。在抑制血小板膜ADP受體中，氯吡格雷藥效是噻氯匹定的30倍之強，前者還能有效降低血液纖維蛋白原及粘稠度，抗凝效果明顯。實驗證明溶栓治療患者給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療效果要高于阿司匹林單獨用藥。另有研究證明AMI患者接受溶栓治療與阿司匹林治療的同時兼用氯吡格雷能有效提高冠脈再通率，降低30d心肌梗死再發率和死亡、卒中事件發生率。坎格雷洛、普拉格雷、替卡格雷等新型血小板ADP受體拮抗劑已被評估確定，研究也已證實與氯吡格雷相比，普拉格雷不僅可以在早期治療中更有效的降低心肌梗死、心血管斯、腦卒中等事件的發生率，還能維持整個治療階段[9]。更有數據充分證明普拉格雷對支架內血栓形成率的降低幅度高達50%。

2.3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 該藥物能有效抑制纖維蛋白原結合血小板膜表面的GPⅡb/Ⅲa受體，從而阻止血小板聚集成團，阻斷其共同通路，抑制多途徑誘導的血小板聚集，這也是抗血小板治療藥物研究的最新成就。該類藥物包括整合素、阿昔單抗、替羅非班三大類[10]。國外已將其應用于非ST段抬高型AMI患者冠脈介入治療后的溶栓治療中，結果發現其能明顯降低遠端血栓劑冠脈受損、心肌梗死等發生率。

3 抗凝治療進展

3.1肝素治療 研究表明普通肝素對比安慰劑治療，能使死亡率及心肌梗死率降低33%。隨著低分子肝素研究的應用及藥物的出現，歐洲及美國治療指南都開始推薦應用低分子肝素。研究對比依諾肝素與普通肝素療效發現，兩組30d死亡率相近，但前者30d死亡與心肌梗死聯合終點發生率低于后者。

3.2凝血酶制劑 水蛭素、比伐盧定、重組水蛭素等都是臨床常用的抗凝制劑，水蛭素是水蛭唾液提取物，也可經DNA重組技術合成[11]。水蛭素：凝血酶為1：1時可以形成筋膜的非共價鍵，具有抗凝血酶的所有功效，而且藥效對ATⅢ無依賴，也不受內皮細胞、肝素酶、血小板激活物及纖維蛋白單體等影響，不會被血漿蛋白所中和。能滅活結合部分的凝血酶，積極預防溶栓后再梗死。有研究證明肝素聯合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的治療效果能直接被比伐盧定所代替[12]。現在，比伐盧定已作為肝素代替品而被應用于ST段抬高型AMI溶栓輔助治療中。最新的治療指南也推薦獎比伐盧定作為AMI一線抗凝治療藥物，并將其作為介入治療首選藥物。

4 他汀類藥物治療進展

早期應用他汀類藥物治療AMI能改善患者生存狀態，不僅近能調脂，還能抗炎、穩定斑塊。他汀類藥物在冠心病預防中能積極改善心血管病變。此外，他汀類藥物還能有效降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，提高高密度脂蛋白膽固醇。研究依據證實他汀類藥物能抑制血小板聚集、改善凝血機制，減少血栓形成風險，減少心血管事件[13]。

5 其他藥物治療

5.1硝酸酯類 硝酸酯類藥物能明顯降低AMI患者死亡率，但對于無并發癥患者來說不宜長期使用硝酸酯類藥物。若AMI患者再缺血發作或心力衰竭應在48h內給予硝酸甘油[14]。心力衰竭與透壁性大面積心肌梗死患者也應給予硝酸酯類藥物治療。注意下壁心肌梗死合并低血壓患者不可用硝酸酯類。

5.2 β-受體阻滯劑 這是AMI患者縮小梗死面積的主要治療藥物。1997年就有學者研究發現早期AMI患者接受β-受體阻滯劑后梗死面積內心肌酶及ST段抬高幅度等指標都明顯降低。一項大規模研究中囊括16000多例疑似AMI患者，在出現AMI癥狀后12h內給予阿替洛爾10mg、之后口服100mg/d，結果發現其第1d、第7d死亡率下降4.3%、3.7%[15]。

5.3 ACEI及血管緊張素受體阻滯劑 ACEI能顯著改善血流動力學、預防心率失常等，還能預防心肌梗死后的左室重構，積極改善心室功能，發揮降低死亡率及再梗死率的作用。在AMI急性期及二級預防中ACEI具有重要作用。中國AMI診治指南中明確指出AMI患者在無禁忌癥時、溶栓治療后、血壓穩定下可以使用ACEI，并表明了藥物使用量、時機、禁忌癥等[16]。

6 小結

過去幾十年中AMI（急性心肌梗死）患者短期或長期病死率都有明顯下降，這主要獲益于藥物治療、介入治療的不斷改善。β-受體阻滯劑、阿司匹林、溶栓治療、ACEI（血管緊張素轉換酶抑制劑）、他汀類藥物、氯吡格雷等都已經過臨床實踐證明能顯著降低AMI患者的致殘致死率，尤其是高危患者。此外，經皮冠脈介入治療通過快速開通、閉塞冠脈，挽救瀕死心肌，也能顯著改善AMI患者預后。與介入治療方案相比，強化藥物治療不僅價格低廉，也更容易推廣應用。AMI藥物治療必將得到進一步發展和完善，必將不斷有新型AMI治療藥物面世。

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編輯/哈濤