胃肝樣腺癌

摘要：通過對胃肝樣腺癌臨床上的發病現狀，病理學上的組織特點、生物學行為以及臨床治療的探討，以提高對其的認識和早期的診療率。現本文就胃肝樣腺癌在病理學上的組織特點及在臨床上的研究現狀作此綜述。

關鍵詞：胃肝樣腺癌；病理；診斷；治療

胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是指臨床上原發于胃的黏膜且同時具有腺癌和肝細胞的癌樣分化特征的少見的一種特殊型胃癌，患者血清及腫瘤組織中可檢測出甲胎蛋白（alpha-fetopmtein，AFP）升高，結合免疫組化α1抗胰蛋白酶（α1-AAT）、α1抗糜蛋白酶（α1-ACT）可呈陽性。肝臟及淋巴結的轉移率較高，癌細胞多呈分化低，和普通胃癌相比較，預后不良。HAS臨床較為少見，本文對近年來所研究的胃肝樣腺癌在組織病理學上的特點及在臨床上的現狀作此綜述。

1 概述

HAS常見于中老年，男性較多，平均發病年齡為63.5歲，大部分患者血清AFP升高[1]，胃竇部常見，占HAS總數的60.2%，胃底及賁門次之。病理組織學上以浸潤潰瘍型為主，約占全部的61.7%左右。出現臨床癥狀時已多屬于疾病的中晚期，主要是以反酸、噯氣、上腹部隱痛或黑便等消化道癥狀為主。組織病理學多 為低分化型腺癌，惡性程度較高，具有明顯的侵襲性，脈管內多可見癌栓。國外文獻報道HAS占全部胃癌的1.3%～15%[2]。

2 組織學起源

肝樣腺癌可以見于胃、食管、胰腺、肺、卵巢、子宮等臟器或組織中[3-4]，以HAS最常見[5]。AFP的組織學起源以及發病機制尚不明確。有的學者的觀點為：其有可能來自胚胎發育的過程中胃黏膜內異常肝組織的惡變。Motoyama等[6]通過對HAS的組織學行為進行研究，考慮其可能是肝細胞來源的化生。Ishikura等[7]提出，肝樣腺癌是非生殖細胞起源的。我國的王燕等[8]提出位于胃組織中的、具有干細胞特性的、具有多向分化潛能的DNS細胞，在腫瘤的演變過程中易出現惡變，并表達出胚胎細胞多向分化的特點。

3 病理和免疫組化

HAS是指原發于胃黏膜的高侵襲性的惡性腫瘤，其腫瘤細胞在形態學上包括具有腺癌和肝細胞的癌樣分化特征的兩種結構。HAS在組織形態學以及免疫組化的特征包括：①多角形較大的癌細胞，呈髓樣或條索樣排列，血竇極為豐富，腺癌及肝細胞樣癌細胞二者之間移行過渡[9]。②癌細胞的細胞內或細胞間可出現嗜伊紅玻璃樣小球，部分癌細胞呈脂肪變性或可見膽汁分泌[10]。③超微結構中均有腸上皮型微絨毛分化的癌細胞存在于腺癌區和肝癌樣區，胃腸道上皮為其組織來源。④肝樣腺癌區AFP強陽性或陽性，α1-AAT、α1-ACT陽性為其特征性免疫組化。而α1-AAT和α1-ACT屬于蛋白酶，即可抑制正常的淋巴細胞與植物凝素的反應，還可以抑制由蛋白酶參與的效應T細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用，抗凝血及抑制纖維蛋白活性，屬于腫瘤生長促進因子，從而使HAS具有很大的侵襲性[11]，極易發生肝及腹腔內其他臟器的轉移。

4 臨床表現

HAS多見于老年男性，臨床多表現為反酸、噯氣、上腹部隱痛以及黑便等消化道癥狀為主，一部分患者可以肝區疼痛為首發癥狀而就診，發現時以多已屬于中晚期。高度表達的AFP是HAS的一個特征性表現，有70%～80%的HAS患者的血清AFP升高[12]，AFP值的高低與腫瘤分化程度有關，其主要有以下臨床特點：①HAS和普通胃癌的臨床表現相似，但預后差于普通胃癌。②絕大部分血清AFP升高的HAS患者，血清AFP值開始下降于腫瘤切除后1～2w，若術后AFP重新升高可提示腫瘤復發或轉移[13]。余英豪[14]曾報道了1例以右上腹悶脹不適而前來就診的42歲的女性患者被誤診為肝癌，其主要原因是對胃癌患者一般不進行血清AFP值的檢測，而且進行病理形態檢查時忽略了胃癌組織中肝細胞樣的分化。③HAS在確診時多數已屬于晚期，常伴有肝臟或淋巴結轉移。

5 診斷

5.1血清AFP AFP不能成為HAS的診斷的金標準，但是在協助診斷HAS具有重要意義。據統計[14]，有70%到80%的HAS患者血清AFP升高。

5.2病理學診斷 病理形態學可成為HAS診斷的標準，其主要特征為[14]：是由具有腺癌分化特征和肝細胞肝癌分化特點的兩種類型病變區域組成，其交界區域可見兩種組織細胞相互過渡移行，病理組織學中肝樣分化的癌細胞和原發性肝癌的癌細胞一樣可產生大量的AFP、α-AAT和α-ACT等。

5.3電鏡診斷 腫瘤細胞在電鏡下表現為：細胞可呈類圓形或多邊形，片狀排列；細胞核呈卵圓形，較大，；核仁大且較為明顯；豐富的胞質，內質網發達且呈層狀排列，胞內含有豐富的核糖，有的細胞胞質內含圓形多數密電子顆粒；細胞間可見橋粒。

5.4 CT診斷 CT影像在HAS中病灶表現為偏心性的胃壁增厚影，。具有較強的肝及淋巴結轉移及周圍臟器的累及和侵犯血管的傾向。這和HAS細胞比普通胃癌細胞增殖快、凋亡慢以及腫瘤內更為豐富的血管有關。CT能初步判斷HAS的T分期（CT浸潤深度），為HAS的診療計劃的制定提供不可代替的依據。

5.5臨床診斷 HAS較為少見，其確診需要活檢或手術標本行病理檢查。因臨床上有70%～80%的HAS患者血清AFP值升高[12]，故臨床上遇見了AFP升高的胃癌患者，在排除肝炎、內胚竇瘤、肝癌以及肝硬化等疾病后，應考慮HAS的可能。

6 鑒別診斷

HAS和普通型胃腺癌、原發性肝癌累及胃行鑒別。當胃腺癌中查出肝細胞樣分化的特征時，應參照內鏡、、病理、免疫組化及CT等并結合臨床表現，作出診斷。HAS與普通型胃癌的鑒別如下：電鏡下HAS的癌細胞形態和肝癌細胞類似，多角形癌細胞，較大，細胞核大而居中且不規則，豐富嗜酸的胞質。檢驗HAS的標本，血清AFP值可呈現高水平狀態，可達到4730～70000ng/ml[16]，CEA（血清癌胚抗原）水平偏低的情況。HAS與原發性肝癌累及胃的鑒別標準如下：①原發性肝癌多合并肝硬化，B超、CT可見肝臟內原發病灶，HAS合并肝臟病變少見；②原發性肝癌內無乳頭狀結構，管狀結構也極為少見，而絕大多數HAS與管狀或乳頭狀腺癌共存；③原發性肝癌轉移到胃壁的時候，首先累及漿膜層，向黏膜面膨脹性生長；HAS生長方式為向漿膜層呈浸潤生長；④肝癌轉移到胃的情況很罕見；⑤超微結構中HAS可見胃腸道上皮來源的腸上皮型微絨毛分化；⑥原發性肝癌中肝細胞抗原（Hepparl）多陽性表達，而在胃肝樣腺癌的肝轉移灶內多為陰性。

7 治療

目前，HAS以根治性胃大部切除術治療為主[17]，其中NCCN指南主張胃癌根治術應以D2術式為主，故HAS的手術也應以D2術式作為標準。并同時切除肝臟轉移灶、轉移的陽性淋巴結及其他轉移灶術后給予輔以放療、化療等綜合治療。對于無法切除治療的患者可行皮下埋植化療泵、進行動脈栓塞術以及全身化療等來改善提高患者的生存質量，目前首選的化療應以5-FU（5-氟尿嘧啶）為主的聯合化療，可聯合紫杉醇類、鉑類、表阿霉素等的聯合化療方案。目前臨床上常用的化療方案以Folfox、DCF、SOX方案為主。近些年來，基因治療越來越得到大家的青睞，HAS進行手術治療后，會出現HGF（肝細胞生長因子）分泌增加[18]，同時HAS常有c-Met的高度表達[19]，HGF與c-Met受體結合可刺激癌細胞的增殖，從而使微轉移灶的快速生長，從而導致復發、轉移等。所以，通過對胃癌細胞株進行反義c-Met核苷酸抑制后，胃癌細胞的生長受到明顯的抑制，所以說通過對c-Met/HGF系統進行干預治療將有助于改善HAS的預后。

8 預后

患者總體預后差，5年生存率及中位總生存時間明顯短于普通型胃癌患者[20]。根據文獻[21]報道，HAS胃癌患者總體5年生存率和中位生存期分別為22%和14個月，而進行了手術治療后的患者5年生存率和中位生存期則可達到42%和29個月，故根治性手術仍是延長患者生命，改善生活質量的最佳手段。尤其是Ⅰ、Ⅱ期患者的預后[22]可得到明顯的改善。其中TNM分期越高，患者生存期越短[23]。在手術后1年內仍具有較高的轉移率，故術后對患者要密切觀察并進行長期隨訪。接受手術治療的Ⅰ、Ⅱ期HAS患者的5年生存率可達到52%。HAS預后的關鍵是要提高早期的診斷率以及手術切除率。

9 總結

綜上所述，HAS屬于強侵襲性的惡性腫瘤。臨床上難以明確診斷、預后不良、轉移率極高，故我們對HAS的認識應繼續提高和完善，對HAS的患者使用聯合治療來延長其生命和改善生活質量。

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